肺癌新贵阿法替尼：基因分型决定肺癌疗效

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                      中国恶性肿瘤发病率第一位的是肺癌，每年的新发病人数约为60万人。勃林格殷格翰公司的阿法替尼作为FDA正式批准的治疗肺癌的一线治疗药物，自上市以来在当前的临床试验中表现出了较好的疗效。新药阿法替尼的临床应用前景广阔、成长潜力大、未来市场规模可期。               
                                                                                                                                                                                                            

       

        肺癌新贵阿法替尼：基因分型决定肺癌疗效

        　　1、导言
        　　勃林格殷格翰公司的阿法替尼作为FDA正式批准的治疗肺癌的一线治疗药物，自上市以来在当前的临床试验中表现出了较好的疗效。阿法替尼主要用于存在肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）基因外显子19缺失或基因外显子21置换突变的转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，而对无基因突变的人群无效。大量研究显示，EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）突变在人群中具有种族差异，其中约有10%左右的白种人和40%左右的亚洲人群非小细胞肺癌患者中存在基因外显子19缺失或基因外显子21置换突变。因此，阿法替尼对我国肺癌人群的治疗意义极大，具有广阔的市场应用前景。本文拟对阿法替尼的药理作用，临床疗效及市场前景做一叙述。
        　　2、肺癌发病现状
        　　2013年肿瘤年报显示，中国恶性肿瘤发病率第一位的是肺癌，每年的新发病人数约为60万人。大样本的流行病学研究显示，雾霾可随呼吸而进入支气管、细支气管，最后沉降于肺泡，可引起支气管炎、肺炎等多种急慢性呼吸道疾病。如果长期生活在雾霾环境中，会提高肺癌的发病率。近年来雾霾天气也可能导致了我国肺部等呼吸道疾病发病率的提升。同样，肺癌是全球最为常见和最为致命的一种癌症，占全部癌症发病率的13%。由于肺癌的预后差，全球每年因肺癌死亡的人数多达183万。而非小细胞肺癌占所有肺癌总数的80%以上，是临床最常见的肺癌。
        　　3、阿法替尼的药理机制
        　　阿法替尼作为治疗存在基因外显子19缺失或外显子21置换突变的转移性非小细胞肺癌患者的一线药物，其主要药理机制是它是一种不可逆的EGFR络氨酸激酶抑制剂。EGFR由多种配体激活，包括人表皮生长因子受体（HER）ErbB2、ErbB3和ErbB4，是络氨酸家族中的一员，这些受体在许多人类肿瘤中调节并过度表达。在肺癌中最常见的EGFR突变是19外显子缺失或21外显子突变。突变的EGFR是肿瘤驱动基因，导致EGFR结构性活化，使络氨酸激酶无需依赖配体而处在激活状态。既往多种研究显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长。因此，EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFR络氨酸激酶是最先应用于临床靶向治疗的抗肿瘤药之一。阿法替尼不可逆地与ErbB2、ErbB3和ErbB4激酶域共价结合，并且不可逆地抑制络氨酸激酶自身磷酸化，导致表皮因子受体信号下调。当阿法替尼在患者体内达到一定的药物浓度时，可抑制癌细胞的自身磷酸化，从而抑制癌细胞增殖，并促进癌细胞的凋亡。
        　　4、临床试验及疗效评价
        　　全球多项临床试验验证了阿法替尼的临床疗效。其中，一项全球25国参加的多中心的随机对照临床试验结果显示：阿法替尼相对于标准化疗，其能显著提高病情缓解率，从44%可提升至69%。由于亚洲人群中存在的EGFR突变比例较高，在日本人群中开展的临床研究结果显示：多数患者在用药8周后病情缓解，且约80%的患者癌组织显著缩小，部分病例至少缩小30%以上。另外，在我国进行的三期临床研究显示，使用阿法替尼的患者生存期显著高于标准化疗组，其可将中位无进展生存期由5个月提升至11个月，约提升了双倍的生存时间。
        　　5、小结与展望
        　　作为二代表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，阿法替尼在当前的临床试验中表现了较好的疗效，相较于标准化疗可显著延缓肿瘤生长，并在将来有可能继续拓宽癌症种类的适应症。 与目前临床中治疗EGFR阳性突变的非小细胞肺癌的其他一线药物厄洛替尼和吉非替尼对比，三者对生存期影响相似。但是，阿法替尼是首个相较于化疗可为特定类型EGFR突变阳性的NSCLC患者带来总体生存受益的药物，其总体疗效优势显著。主要表现为使用阿法替尼的患者其生活质量都获得了极大的改善，包括抑制咳嗽、胸痛等症状。此外，由遗传学筛查得知，亚洲人群癌症患者中EGFR阳性突变的比例尤其高，需求众多。由此可见，新药阿法替尼的临床应用前景广阔、成长潜力大、未来市场规模可期。


转自cphi制药在线

               

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