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固体制剂验证的关键参数和规格
固体制剂验证中关键属性/ 参数是进行验证的操作单元的特性，可能会对成品的安全性、有效性和可信性产生不利影响。它们已被细分为代表独立变量的关键工艺参数或CPP，以及代表关系变量的关键质量属性或CQA。独立变量一般是设备的设置点或调解点，是工艺指定的变量。而关系变量是工艺输出的测量值。如上所述，对于固体制剂，CQA—般关注片剂和胶囊剂的单剂量含量均一性，以及相应的溶解性和其他检验项目。
其他检测（为了C Q A )也很重要，并主要与特定活性物质和产品的监管情况有关。关键的在线物理检测，在线检查的频次很高以避免经济损失，它不仅仅是这些参数的充分的工艺确认。应对手动设置的在线检测水平予以关注，并至少在计算机自动调节压力的验证批次中维持调节好的压片压力。在R&D过程中最好对CPP和CQA进行确认并形成文件。
如果验证的描述清晰明确，并且对所有的关键属性都进行了确定，则可以减少检测的项目。这就是为什么开发报告对于支持工艺确认取样和检测非常关键的原因，也是为什么在早期开发阶段就要关注工艺验证的原因。额外的验证检测可以关注这些属性，但正常的放行检验项B 可以适当减少。验证方案中不应包括只为获取信息而进行的检测情况。当实验室不具备某些检验能力时，审计可能会要求在常规放行检验中进行此类检验。
在验证方案发布之前需要完成规格的确认。这些是需要在方案中记录的、事前批准的产品质量属性。可追溯性矩阵（如前所述）的概念非常有用，以确保适当确定所有的规格。最初，由于不知道特定制剂的正常规模设备变量与实验室规模设备变量之间的关系，所以会将限度设置的比较宽。这在片剂和胶囊剂验证中时常发生。因此，验证方案的一个目标之一即为，在完成正常规格批次生产后，调整在线规格，对限度设定进行紧缩。对此必须进行明确说明，并避免“ 在验证中确立规格” 的情况。
如果首次进行正常规模批次生产（一般会发生在OTC药物生产中），在验证批次生产后经常会调整设备操作范围。大多数企业通过设定内部警戒限的两水平方法来确定在线限度，可以对警戒限进行调整以反映不同的生产设备顺序。内部警戒限应该能够发现设备或物料的任何微小变更。一般通过验证数据来确立这些警戒限或基线。
一般情况下，这些警戒限会随时间进行调整，以反映资源的变更，同时变更也会要求进行再验证。固体制剂与其他剂型（例如，无菌制剂和非无菌外用药）相比，其规格并不是绝对特性，并且对于微生物安全性的关注较少。
虽然，可接受标准是一个绝对限度，但是在限度范围内允许存在工艺波动。压片和胶囊充填是特定的成品物理属性，成品物理属性被视为“设备设定的” 独立变量。在较旧的设备上，并没有重量、厚度和深度的数字或单元调节，因为它将产品的检测参数视为调节。只有最现代的计算机控制设备才具有类似真正的设备调节独立参数。即使在那里，它们通常也只是相关值。除此之外，这些调整容易受到原料药参数微小的批间变化的影响，特别对于直接压片或充填工艺。
通常在验证中确定压片和充填速度规格。确定制剂成型的最小和最大速度是非常重要的。虽然在验证报告中将单个重量的相对标准偏差控制在1%是比较好的结果，但是这样的结果也可能意味着设备运转过慢，没有达到最高的效能。压片和充填是唯一可以任意变更设备运转速度的步骤。在初始工艺验证中考虑这点很重要，这就要求生产企业应确定速度范围，以反映原料和环境条件的内在变量。
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发表于 2015-2-6 09:07:15
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