【GMP缺陷分析集锦13】安徽省28家注射剂药品GMP跟踪飞行检查缺陷分析
2014年安徽省食品药品监督管理局28家注射剂药品GMP跟踪飞行检查缺陷分析 一、检查的基本情况
安徽省食品药品监督管理局抽调GMP骨干检查员，组织18个检查组，历时7个月，对全省在产的28家大、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、血液制品、生物制品生产企业进行了GMP全覆盖跟踪飞行检查。通过检查，责令1家企业停产整改并暂扣其《药品GMP证书》，对其他企业现场检查中发现的缺陷项目要求其立即整改。
二、检查的方式方法
检查以飞行检查方式进行，事前不通知，检查组直接到企业生产现场。检查组按照省局事先制定的检查方案，实行“条”“块”结合模式，以企业质量管理体系运行为主线，重点检查物料管理、生产管理、质量保证和质量控制、产品放行管理、变更、偏差、风险控制及产品年度质量回顾等环节，深入注射剂生产车间、原辅料仓库、成品库、包材库、空调净化及制水系统、质量控制检验室和动物房等岗位进行全面检查，检查组与企业进行充分交流，帮助指导企业提升实施GMP水平。
三、检查中发现的缺陷项目情况
（一）严重缺陷3项
物料系统管理混乱，主要表现在：
1、生产用浓硫酸、浓盐酸等强腐蚀化学品未按规定存放、使用、管理。
2、生产用输液容器组合盖、聚丙烯粒子及不合格输液产品存放在灭菌间相邻的闲置车间内，未归类管理和处理。
3、在原预留的生产包材组合盖车间内，发现隐藏大量生产用原辅料、滤芯、碳棒、洁净服、生产用工器具、消毒液、检验用鲎试剂等，未及时分类处理。
（二）主要缺陷11项
1、生产中发现的偏差未按偏差管理程序处理。
2、输液灌装间A级层流罩下地面起皮开裂，缝隙内有积水，地漏设置离A级层流罩较近。
3、过滤药液的终端过滤器为多品种共用，企业未对共用过滤器滤芯进行清洁验证。
4、输液水浴式灭菌柜验证中未对实际生产批量的装载方式进行验证。
5、胶塞清洗灭菌机、培养基模拟分装未规定在验证周期内进行验证。
6、未按照文件规定，每年对所有A类物料供应商进行现场审计。
7、质量控制部门部分检验人员检验能力、个别检验仪器与生产规模不相适应：高效液相含量测定未按药典要求进行系统性试验；含量测定未做平行样；PH计定位校准未按药典三部附录要求操作；
个别检测仪器（如气相色谱仪）已不能满足检测要求；
无菌检测室A级层流面积、微粒检测仪配套的洁净工作台较小，实际操作时检品易暴露在层流外；
④缺少麦芽糖含量测定用的电位滴定仪，实际检测采用PH计替代，且未进行验证。
8、化验室无菌检验人员等技术力量不能有效满足企业生产规模的需要，化验室无菌检验阳性对照培养基销毁记录不详细。
9、马来酸氯苯那敏注射液注册工艺中无加入10%顺丁烯二酸调节PH值，而企业生产工艺规程（KQSTPSJ5035-00）加入了该内容，维生素C、维生素B6、地塞米松磷酸钠注射液注册工艺中通二氧化碳饱和注射用水，企业生产工艺规程中改为通氮气。对此改动企业未上报。
10、注射用水、纯化水未对储罐设置取样口，并进行监测；注射用水总送、总回取样检测未按制度每周全检；原水电导、一级RO电导率未监控。
11、注射液品种与安瓿瓶的相溶性试验未按要求进行备案。
（三）一般缺陷项目内容
A.机构与人员：5项
1、部分生产操作人员培训不到位，不熟悉本岗位操作要求。
2、企业组织机构设置不合理，目前组织机构设置不能使质量受权人（质量负责人）独立履行职责。
3、QA人员偏少，生产记录中未体现QA对生产过程的监控。
4、部分B+A区人员无菌意识不强，无菌操作欠规范，如非激素类生产线人员动作幅度过大，灌装设备无菌装配、装量调试以及胶塞无菌转运时，身体越过工作台面进行操作，不能有效防止人员本身对设备设施产品的影响。
5、1号制水岗位、A线配制岗位人员及化验室检验人员实际操作技能不强，应加强培训考核。
B.厂房与设施：12项
1、二车间B线精洗瓶与初洗缓冲间压差只有2帕斯卡。（第48条）
2、输液二车间物料入口缓冲间（2-44）两侧门不能互锁。
3、洁净厂房存在损坏现象：
3.1B线缓冲（B-01）压差表Y2201指示损坏、稀配（B-19）、（C-17）湿度仪损坏、灌封（B-16）、稀配（C-17）门锁损坏；
3.2手消毒（B-06）与内走廊（B-07）联锁损坏、手消毒间（B-26）消毒器损坏；
3.3洁具存放间（B-09）、容器清洗间（B-20）、稀配间（B-19）、钛棒容器存放间（B-29）等地面开裂、破损；
3.4浓配（B-32）排气管与顶棚不密封，顶棚照明灯具锈蚀严重，连接过滤器有多处余管路，不易清洁；C线浓配罐排蒸汽风机电源线未连接。
4、个别厂房设施维护保养不及时，如二号厂房洁净区发酵车间离心管架有锈蚀，发酵罐黄铜换热器有氧化斑点。
5、小容量注射剂车间安全门隔壁的机修车间，卫生状况较差，部分地面有积水并已长霉。
6、提取液存放的冷库防曝灯损坏。
7、冻干粉针二车间一般控制区洁具存放间无排风设施，试剂室无有效的通风设施，排气扇为家庭用。
8、原辅料库面积偏小，不能满足正常生产需求。
9、青霉素车间四周未见“防致敏”警示标识。
10、原辅料仓库面积偏小，不能完全满足日常生产的需要。
11、化验室面积较小，且未形成独立受控区域，理化室、试剂室、高温室、仪器一室等功能间沦为通道。
12、A车间存在门锁坏，A、B、C车间洁净区部分地面破损。
C设备：21项
1、二车间D级区的灭菌柜现场已损坏待维修，但没有使用日志记录设备现状及状态。（第86条）
2、输液一车间和二车间的制水站，注射用水储罐呼吸器电加热控制温度不一致，一车间的为75℃，二车间的为95℃，无文件依据和记录。
3、容器存放（B-21）自动真空灭菌柜内，夹层压力表效期已过。
4、稀配间（B-19）高效出风口有污渍。
5、空调净化机组送风段温湿度计指示不正确，送风温湿度分别指示为：15.3℃、94%。
6、空气净化系统中的空调机房压差计数值不稳，波动幅度过大。
7、对冻干粉针剂（A车间）新增的二台冻干机，风险评估报告过于简单，仅考虑设备性能，未充分评估对灌装区的影响。
8、空调机组温混度记录表记录的内容不能有效反映正常生产状态与停产状态空调运行的不同情况。
9、制水系统设备使用日志：清洁（消毒）情况操作内容没有填写。
10、灌装车间管线焊接处有锈迹。
11、冻干粉针二车间B级空调机组初效初始压差为5pa,实际指示压差为12pa,大于2倍初始压差时，未及时清洗初、中校过滤器。
12、未能按照文件规定制定年度关键设备预防性维修计划。
13、综合制剂车间纯化水贮罐未设取样口。
14、小容量注射剂空调系统机房地面放有机组备用的初效和中效滤材没有有效隔离，易受潮并被污染；冻干粉针剂车间空气净化系统中的空调机房压差计数值不稳，波动幅度过大。
15、综合制剂车间纯化水贮罐未设取样口。
16、小容量注射剂空调系统机房地面放有机组备用的初效和中效滤材没有有效隔离，易受潮并被污染；冻干粉针剂车间空气净化系统中的空调机房压差计数值不稳，波动幅度过大。
17、编号为PG-I-SC-50的冻干机内设制品2号温度探头发生故障，不能显示温度。
18、洗瓶机玻璃罩部分已损坏。
19、固体辅料间温控设施已经损坏。
20、完善冷库、2-8℃阴凉库等库房人员进出管理制度。
21、现场检查时，注射用水1号线回水温度显示63℃，不符合规定要求。
D.物料与产品：32项
1、车间物料状态标识信息不全，无生产厂家和批号等。（第119条）
2、原辅料备料单中未注明原料药、密封盖等供应商信息。（第106条）
3、废品库中存放的泰净空气过滤器（液槽无隔板过滤器，生产日期2014年3月）和聚丙烯组合盖（易折式，生产企业;湖南乐福地医药包材科技有限公司，批号1311062）无物料标识和台帐。
4、原辅料库中批号为201402223无水葡萄糖的货位卡取样日期（2014年6月3日）与取样证上记录取样日期（2014年5月30日）不一致。
5、成品库部分待验和合格产品堆放间隙过小。
6、物料接受人员未仔细核对L-半胱氨酸进口药品注册证号（原注册证号为H20090329，现注册证号为H20090670）。
7、退货产品未按《退货产品处理规程》进行管理。
8、E、K生产线车间预留间内卫生状况较差，试验用的组合盖（约20件）、包装用胶带（约10件）未按要求处理；存放大量非生产用配件、材料，不利于生产车间的管理。
9、成品库中，批号为131118 7V的500ml 5%葡萄糖注射液，由C248货位转移至C707货位时，未及时变更记录，且无货位卡。
10、净化空调系统、臭氧灭菌周期确定为每二周一次，但缺乏检测数据支持。
11、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液B140714C，标签表明存放温度不超过200C，成品阴凉库检查时温度22.90C、相对湿度66%。
12、标签库盐酸氨溴索葡萄糖注射液标签登记数量与实际存储数不一致。
13、成品阴凉库盐酸氨溴索葡萄糖注射液等成品货位卡未按批次建立，同品种多批次产品信息建立在同一货位卡上。
14、物料入库验收记录不全，如预灌封注射器针管（批号140703）无入库记录；甲酚皂（批号130701）、明胶（批号1377532），盐酸（批号20140315）验收人未签名等。
15、物料流向未注明具体制剂批号。
16、高架常温库中，活性炭存放不合格（物料散落在包装外面和地面）。
17、印刷包材库注射用盐酸大观霉素说明书存放数量与物料卡数量不一致。
18、内包材库注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（安徽华峰医药橡胶有限公司）包装箱名称与注册证（国药准字20100272）不一致。
19、高架常温库中，活性炭存放不合格（物料散落在包装外面和地面）。
20、印刷包材库注射用盐酸大观霉素说明书存放数量与物料卡数量不一致。
21、内包材库注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（安徽华峰医药橡胶有限公司）包装箱名称与注册证（国药准字20100272）不一致。
22、部分原辅料取样不规范，如仓库部分贴有取样标签的吐温-80、利巴韦林包装完好未取样；取样后的维生素E包装桶封口不严密，桶口启封处有维生素E渗出。
23、个别物料管理不规范，如小容量注射剂一般区的废弃屋放有非本生产线用的低硼玻璃管制注射剂瓶；非激素类冻干粉针剂生产线拆包上瓶间放有非本生产线用的小针剂的转运盘；对新增物料供应商华润双鹤药业股份有限公司的现场审计，其记录、报告为事后未参与现场审计人员誊抄但未附原始记录；对A级物料供应商上海丽珠制药有限公司最近一次现场审计时间是2012年4月13日，超出其文件规定的每2年至少进行1次现场审计的规定。
24、批号为Y001-140314的原药材包装上无标签；批号为Y001-131016的原药材未留样。
25、净药材中含有较多杆子等杂质。
26、批号为140303的成品入成品库无入库记录。
27、物料供应商评估不严格，如低硼硅安瓿（1ML）物料库存卡记录是华锦蓝天玻璃制品有限责任公司生产，而物品包装上是景德镇市开门子药用玻璃有限公司生产。
28、含有标签类似物印刷品储存存在安全隐患。
29、物料标识不规范，如氧氮室内存放的液氮无物料标识，库管员鲁云提供的甲醛合次硫酸氢钠的物料库卡没有填写物料编号、检验报告书编号、有效期或复验期标号、取样时间、取样量等内容。
30、物料库卡等质量表格均无文件编号，发放无记录。
31、仓库保管人员仅1人，不符合物料管理相关规定。
32、西陇化工股份有限公司生产的氢氧化钠标签标注严禁用于食品和饲料加工，不宜用于血液制品生产。
E.确认与验证：3项
1、停产恢复生产前未对洁净区环境状况进行确认。
2、企业规定注射用水、纯化水系统长时间停止（15天以上） 运行后应重新验证，但重新验证前未规定适当的清洁方法，仅过热水或巴氏消毒，未考虑长时间停止生产管路系统可能生成生物膜的风险。
3、伊痛舒注射液中初蒸馏液的存放时间未验证。
F.文件管理：15项
1、五车间A线浓配岗位称配记录未及时填写。（第159条）
2、丹参滴注液的工艺规程中，未写入浓配、稀配岗位所使用超滤设备的具体型号（分子量）、材质等。（第170条）
3、冻干制剂和小容量注射剂品种的工艺规程中缺少批量处方。（第170条）
4、生产用记录文件未受控管理，部分数量的紫外灯管消毒使用记录(文件编号：RE-02-227-01)放置在储瓶间废弃物堆内。
5、批号为14041501、14041601、14041701的脂肪乳注射液批生产记录中缺少批生产指令及领料单，部分工艺参数（如滤芯孔径、卵磷酯溶解控制温度及剪切时间等）与工艺规程不一致。
6、批生产记录内容不完整，如称量工序未体现称量过程，无校准记录；浓配工序未记录开始时间、药液过滤转移至稀配罐及3次冲洗浓配罐过程；稀配工序未记录定容称重数量等。
7、洁净区灌封（B-16）进出人员没有按照文件要求受控，检查时此间超出规定人数。
8、批生产记录设计欠完善，信息不完整，如发酵工序未记录一级种子接种摇瓶数量和最终收集菌体袋数，干扰素α2b注射剂批生产记录领料工序无生产原液、白蛋白等批号要求。种子批制备记录缺少培养时间等内容。
9、个别记录、文件制定不规范，如过滤器滤芯使用记录、地漏清洁记录、菌种批号编制说明无文件编码，菌种的编码方式可追溯性不强。
10、华蟾素注射液人工二次灯检，未在工艺规程中体现。
11、个别操作规程内容制定的不够具体，不利于指导生产操作，如注射用母牛分枝杆菌生产工艺规程未明确每批原液生产使用工作种子的数量。
12、企业未针对青霉素类生产车间的特点制定厂房设备的清洁规程。
13、维生素B12注射液141024批生产记录中投料、充氮等过程描述不具体。
14、《工艺用水系统管理制度》由设备部门起草、审核，未经质量部门审核；免疫球蛋白类产品过滤后原液储存于储存罐中等待灌装（规定的储存时间为1个月），未对该岗位具体操作要求作出详细规定，如储存的温度、压力、检查时间等；《制品退货处理管理规程》中未对储存有温度要求的产品退货运输过程温度控制要求和措施等作出规定。
15、人血白蛋白等产品的工艺规程未按批投浆量变化和验证情况及时更新工艺规程。
G.生产管理：55项
1、正在工作的冻干箱缺少生产状态标识。（第191条）
2、容器具清洗存放间一塑料箱内存放有使用后的钛棒、设备更换下的隔膜阀等，无任何状态标识。（第201条）
3、玻瓶M线原辅料称量间中谷氨酸外袋缺少标识。
4、软袋H线2号稀配罐、玻瓶M线1、2号稀配罐的视镜灯已损坏。
5、复方氨基酸注射液（18AA）洗灌封生产过程中故障时，员工未严格按规范操作。
6、生产中的废弃物未及时处理。
7、输液二车间中转间存放的氯化钠（批号：140420）和无水葡萄糖（批号：201402071）物料标识未记录数量和质量状态。
8、输液二车间K线浓配间无生产状态标识；输液一车间I线稀配间两个稀配罐分别配制不同批号的葡萄糖注射液，生产状态分别为稀配中和灌装中，其生产状态标识未标明罐号。
9、输液一车间J线的氯化钠注射液（批号：140610111）和I线的葡萄糖注射液（批号：140609101-140609108，连续8批）生产中，过滤药液的终端过滤器未进行完整性测试。该公司文件（sop-0322207）规定过滤药液的终端过滤器在每日生产的第一批生产前和最后一批生产后进行完整性性测试。
10、输液一车间I线灭菌间待灭菌区存放的7车待灭菌产品无标识，经查确认为批号为140610112的氯化钠注射液。
11、输液一车间废弃物出口间存放的不合格塑瓶无标识，且其数量（61个）与批生产记录中记录的废瓶数（185个）不一致。
12、批生产记录内容不完整，如浓配工序未记录加热升温开始时间、沸腾开始时间、降温至规定温度时间；活性炭加水调碳过程未记录；稀配后首次加入注射用水量未记录。
13、玻瓶输液线A线玻瓶粗洗工序，现场检查时无粗洗生产记录。
14、过滤药液的终端过滤器滤芯（乙醇浸泡中，共13个），放置在一般区储瓶间内。
15、消毒液间配制的75%乙醇，无发放使用记录，且帐物不符。
16、软袋输液线模具间模具无台帐。
17、玻瓶输液线调炭间地漏无地漏盖，称量活性炭用台秤不在现场。
18、储瓶间、胶塞存放间、车间物料中转间存放的部分物料无货位卡和物料状态标识。
19、10%葡萄糖注射液（规格100ml，批号140611036）灭菌后放置在已灭菌区无标识卡。
20、洗烘衣（B-23）、容器存放（B-21）、物料、器具状态标识不清、不规范；C线辅料暂存间活性炭货位卡上显示剩余2.67kg，实际无存货。
21、钛棒容器清洗间（B-30）钛棒立式灭菌器，无清洁时间、效期及操作人。
22、称量间（B-34）存有原辅料，氯化钠、乳酸左氧氟沙星无产品批号，物料中间存储无统一设计的标签。
23、生产车间洁具存放间缺少必要的货架，用于清洁的软管未悬挂存放、干燥，且存放有污染洁具的工器具。
24、包装岗位标签打码机计数器损坏未及时维修，气相色谱仪停用无状态标识。
25、二号厂房干扰素α2b注射剂预灌封生产车间物料暂存记录填写不及时，如胶塞已经生产领用，但显示仍有库存。
26、注射用重组人生长激素工艺规程未规定原液收率范围，工艺验证的个别参数要求在规程中未体现，如制剂的配制温度、搅拌时间。
27、干扰素α2b预灌封注射剂生产车间灭菌岗位SOP未明确灭菌柜中物品的装载方式。
28、注射用复方甘草酸苷批生产记录中，所用原料甘草酸单铵盐S未体现与处方中甘草酸苷换算过程。
29、冻干粉针二车间稀配间送灌时稀配罐无设备状态表示，未标明设备内容物的品名、批号。
30、冻干粉针二车间称量间用于校准的标准砝码直接存放地面上。
31、伊痛舒注射液批生产记录中，无重蒸馏液的物料交接记录。
32、药材前处理车间，暂存的药材混放。
33、依达拉奉注射液浓配岗位工序中未记录浓配料液的温度；冻干粉针剂生产现场稀配罐中贮存的注射用克林霉素磷酸酯药液温度显示为40.6℃，与文件要求的40℃以下不符。
34、一般粉针生产线隔离器内表面残留消毒液。
35、依达拉奉注射液浓配岗位工序中未记录浓配料液的温度；冻干粉针剂生产现场稀配罐中贮存的注射用克林霉素磷酸酯药液温度显示为40.6℃，与文件要求的40℃以下不符。
36、一般粉针生产线隔离器内表面残留消毒液。
37、灌封后层流车转移的操作过程不够规范。
38、目检工作台设计欠合理，不利于岗位操作，目检时易致待检品滑落地面。
39、个别记录未严格按照操作规程要求进行填写，提前记录，如现场检查时配制车间清场尚未完成，QA已对清场情况进行签字确认。
40、注射用奥美拉唑钠工艺规程浓配工序规定不具体，未描述在不锈钢桶中预溶解混悬的工序。
41、生产记录不及时，如缩宫素注射液（1ml：10单位）140417-1包装操作已经开始，但操作记录上生产前的批号确认等栏目尚未填写；部分操作记录涂改不规范，如胶塞、西林瓶使用记录，动物接收记录等；未设计动物实验领用记录。
42、批号140204的成品批生产记录中“配制岗位操作记录”配制量为200Kg，“注射液中间产品传递单”中配制体积为197L，前后不一致。
43、蛇毒血凝酶注射液生产线纯化功能间，容量仪器无合格状态标识，标准缓冲液过效期，称量间天平未在水平状态。
44、SC-3025接收间中间产品(静注人免疫球蛋白（pH4）、批号：20140815）未挂状态标识牌。
45、C级血浆离心间搅拌罐外罐壁不清洁，搅拌转动轴密封包装物内充满水蒸汽，易造成设备污染。
46、、SC-3061（30-32℃）恒温室温度计未编号，缺少调温设备，产品存放不受控。
47、SC-3062静注人免疫球蛋白（pH4）恒温（20-25℃）21天保管室，室内混放各种物品，如存有洗衣粉、洗衣液、乙醇、桶、清洁工具，且产品未处于受控状态。
48、小容量注射剂Ⅰ车间发现以下缺陷：
（1）工器具存放状态标识不规范，如标识牌不统一，无操作者签名、清洁时间及效期，各种规格过滤器无状态标识；
（2）药液中转容器清洁不彻底（器壁挂有红色液滴），C级区容器具清洁后无干燥设备，推车、洗涤槽不清洁；
（3）消毒液配制、离线起泡点检测无操作工作台；
（4）部分地面破损（如消毒液配制间、物料暂存间）；
（5）衣物传递窗已清洁告示牌上标明有效期为2014年7月25日，但目前仍在使用；
（6）干热灭菌柜（Q04-021）现已停用，但未明确标识，设备悬挂“完好”标识，但排风管已损坏；
（7）稀配罐上物料管线氮气管道无标识；
（8）D级区器具清洁存放间房间地面积水，排水不畅。
（9）呋噻米注射液（2ml：20mg，批号：14081801）配制工序的前清场（包括对配料系统、管道的清洗、灭菌等）操作未在批生产记录体现，仅有浓配前清场合格证正、副本。
49、小容量注射剂Ⅱ车间发现以下缺陷：
（1）维生素B12注射液（规格1ml:0.5mg,批号：14081804），灌装生产动态沉降菌检测未按规定时间换碟，表面微生物未检测；
（2）利巴韦林注射液（批号14081405）灯检工序用安瓿注射液异物自动检查机检查，但工艺规程中仅规定为人工目视检查。
50、小容量注射剂车间中间站物料进出交接记录缺少使用量栏，不便于记录；活性炭标签剩余量为54.57g与实际结存量175.6g不一致;称量记录不能反映称量操作过程。
51、现场检查时，实际使用2号浓配罐进行配制，但浓配批生产记录上标识为1号罐。
52、B、C线灌封夹层商中间有粉尘、积水。
53、地塞米松磷酸钠注射液配滤岗位操作记录顺序与实际操作顺序不一致。
54、缺少称量过程记录、活性炭使用记录。
55、现场检查发现制水岗位现场只记录了压力、流量和在线电导率等，未按《工艺用水系统管理制度》（编号SMP-EM-019）规定对氯离子、电导率等关键参数进行监测（规定每2小时测定一次）。
H.质量控制与质量保证：93项
1、硝酸银滴定液（0.1mol/L）标定记录中标准物质的称量方法不正确。（第226条）
2、对新增物料药用合成聚异戍二烯垫片仅进行了一批对比试验。（第229条）
3、个别偏差处理报告中调查内容不全面。如编号为PC-2013-019-S2偏差处理报告单显示，批号为1304130321和1304130421丹参滴注液中5-羟甲基糠醛超标，但调查内容记录的不详细，仅描述为“有可能浓配高温煮沸后，放置时间过长”造成。（第250条）
4、公司与丹参中药材供应商“日照援康药业有限公司、安徽省世贸医药有限公司”签订的质量保证协议书中，未明确药材产地。（第263条）
5、三层共挤输液用膜，取样后未贴取样证（第222）。
6、头孢噻肟钠新增供应商（齐鲁安替（临邑）制药有限公司），在未完成稳定性实验考查和注册补充申请的情况下，已投入生产（现省局已受理）。（第261条）
7、天平室的顶部空调对称量操作有影响，且十万分之一天平缺少防震设施。
8、质量控制部门的卡氏水份滴定仪检测未配置除湿装置，原子吸收和气相色谱检测仪共室放置不安全。
9、试剂与档案资料不能同室存放，且试剂室无通风设施。
10、4台稳定性考察箱不具备在线监测功能，且较拥挤。
11、无菌粉针、冻干剂成品在取样标准管理规程中未明确无菌检测项目的取样点及取样量。
12、细菌、霉菌培养箱无箱内样品状态标识。
13、部分（如红外分光光度计、气相色谱仪等）仪器操作规程中未制定维护保养规定。
14、原辅料原始检验记录中部分原始数据没有原始化（如供试品称量数据等）
15、与葡萄糖供应商山东潍坊盛泰所签合同本单位审核未盖章且无签订日期。
16、细菌内毒素所用恒温箱设置温度为37.0度，实际测量为40度，实验要求为37.0±0.5度，外校温度计最小刻度为1度，无法对仪器进行有效的校准。
17、原子吸收检测的原始记录中未记录对照品来源、批号、配制过程及相关计算等信息，且书写结果单位与标准不一致。
18、化验室部分失效试剂未及时销毁。
19、化验室部分仪器（如培养箱、恒温干燥箱等）已过校验期，玻瓶灭菌柜和软袋灭菌柜内室压力表、压力真空表已过校验期。
20、化验室试剂柜存放的易制毒化学试剂未按照要求实行专柜存放、双人双锁管理。
21、丹参滴注液（250ml：16g，批号：1401009）因中间体检验出现可见异物不合格，销毁了15080瓶，致使收率只有22.7%（文件规定收率应为85%-100%），未作偏差分析。
22、无菌检查、微生物限度检查阳性菌加菌量未采用计数进行有效控制，且微生物限度检查细菌、霉菌计数有误，如无水葡萄糖（A140701D001）批检验记录，检验单号P03Y-A201407001。
23、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（100ml:0.3g),批号为131011 1B的稳定性考察中，乳酸左氧氟沙星含量由0天102.1%至3个月下降为98.4%，未对原因进行分析，并采取相应措施。
24、供应商将注射液用溴化丁基橡胶塞名称变化为注射液用卤化丁基橡胶塞（溴化），供应商审计未做相关核对;
25、化验室管理部分不到位：
25.1部分检验设备无编号、无状态标识（微波消解仪、XMTG水浴锅）；
25.2编号4116HH数显恒温水浴锅合格证有效期为14.3.3，苯二甲酸盐缓冲液有效期为2014.8.27，内有许多絮状沉淀物；
25.3精密仪器室内仪器放置不合理，里面有紫外、液相、原子吸收和气相，房间空调效果差，通风设施性能差；气瓶室里无任何防护措施，房间里有乙炔气、氩气、氢气、氮气和压缩空气，所有钢瓶未挂标识，所有压力表无校验合格证;
25.4试剂库无空调，换气装置功能不足，通风效果差，标准物质保管不当（如菌种未实行双人双锁制、喹诺酮类对照品开封后只用封口膜封存）。
26、长期稳定性考察留样阴凉室面积偏小，不能满足正常生产所需，稳定性考察样品直接存放在地面上，盐酸氨溴索葡萄糖注射液（批号12090502-SB、12090502-HB）最小包装上无标签。
27、未对新增主要原料多索茶碱物料供应商“黑龙江福和华星制药集团股份有限公司”进行现场质量审计。
28、质量受权人、QC主管等关键人员变更未纳入变更控制管理。
硝酸银、乙二胺四乙酸二钠、锌滴定液标定记录无滴定管校正值；
29、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（14051502-12、14051502-22、14051502-32、14051502-42）检验记录有关物质自身对照液稀释错误，应为0.5%，实际配成5%。
30、质量部实验室无废液处理记录。
31、产品年度质量回顾未规定产品不良趋势的判定标准。
32、生长激素主代种（编号GH6S，批号20120509）鉴定报告质粒酶切图谱分析项目判定指标为“与原始菌种一致”，但检验原始记录和企业制定的“干扰素菌种质量标准”中均未附原始菌种的图谱。
33、辅料的检验项目设定未覆盖所有关键项目，如聚乙二醇1000检验报告书（编号SOP-JC-YF-036）中缺少鉴别、环氧乙烷、二氧六环、甲醛等检查项目，甘露醇注射液含量项目未检验。
34、理化实验室（房间编号5206）碱式滴定管（编号DJ-2）体积校正采用线性方程表示，造成单边校正值。
35、化验室试剂室（2）通风效果不佳；易制毒化学试剂未按照要求专柜存放、双人双锁管理。
36、低硼硅玻璃安瓿瓶供应商现场审计报告中，未对安瓿“批”进行定义。
37、编号为PC-2014001的偏差报告中，未说明品种、印错安瓿数量等内容。
38、小容量注射剂（A车间，非最终灭菌）新增一条洗灌封联动线，已安装，但未按变更管理规程进行变更控制。
39、华蟾素提取液生产投放干蟾皮量由1500公斤提高到2000公斤，未见变更控制及生产工艺验证文件；部分批次提取液未按规定存放不锈钢桶内。
40、2013年华蟾素注射液质量回顾分析报告中，对可见异物、提取液的分析内容不够充足。
41、检验原始记录信息不全，缺少检验样品的数量；紫外分光光度计未按要求做溶剂检测和狭缝、波长的确认。
42、实验室数据趋势分析SOP未明确判定不良趋势的方法，年度质量回顾个别数据未按方案要求根据工序能力判定不良趋势。
43、个别检验原始记录填写欠规范西林瓶稳定性试验（批号201301025）检验记录中未体现滴定管编号和校正值，个别数据涂改不规范，蔗糖溶解性试验未体现试验步骤。
44、果糖二磷酸钠、灭菌注射用水物料供应商资质材料中出现2份同样内容的质量保证协议，且2份协议签订日期和协议的有效时间不一致。
45、偏差处理报告（偏差编号：pc1403-001)中未对出现偏差批次的成品采取必要的风险防控措施，未对出现异常的无菌原料药采取有效的防控措施。
46、部分仪器未检定或自检（崩解仪、微粒检测仪、净化工作台、TOC测定仪）。
47、红外分光光度仪压片机及压片模具严重生锈、紫外分光光度仪比色杯架生锈。
48、注射用阿魏酸钠（批号：140401、140101，规格：0.3g）检验记录含量测定采用高氯酸滴定法，未记录测定温度、体积校正值，未对浓度进行校正。
49、注射用赖氨匹林（批号：140401、140402、140403，规格：0.9g）检验记录分子式错误，应为C15H22N2O6。
50、三氧化二砷废液未按规定保管。
51、留样室内无遮光措施，不符合伊痛舒注射液贮存要求；中药材标本金银花有风霉现象。
52、供应商档案中，相关信息更新不及时，如湖南尔康制药股份有限公司中质保协议、法人委托书未及时更新。
53、标准品、对照品未按规定要求贮存。
54、一般粉针生产线分装间沉降菌在线监控培养皿数目未按标准要求监控；一般粉针生产线分装结束后未按要求自净15分钟后再监测。
55、抗生素标准物质开封后，未用完的标准物质存放方式不妥当。
56、留样室原辅料留样没有避光措施。
57、一般粉针生产线分装间沉降菌在线监控培养皿数目未按标准要求监控；一般粉针生产线分装结束后未按要求自净15分钟后再监测。
58、抗生素标准物质开封后，未用完的标准物质存放方式不妥当。
59、留样室原辅料留样没有避光措施。
60、企业质量受权人仲达不宜兼任海南卫康药业有限公司质量负责人。
61、普通冻干二线中控检测未建立检测记录。
62、普通冻干二线注射用水的总送总回全检频率设定为一个月一次，不合理。
63、洁净区工作服编号不清晰，清洗记录不完整。
64、浓配、稀配所用的滤器、滤芯均未编号。
65、注射用盐酸氨溴索批检验记录中的酸度测定未记录PH计定位校准的数据，批生产记录无无菌检查样品的抽样记录；8台高效液相色谱仪设置在一个房间，较拥挤，操作不便。
66、企业对使用安徽华欣药用玻璃制品有限公司、江苏华跃玻璃制品有限公司低硼硅玻璃管制注射剂瓶，在未完成所生产品种稳定性考察或相容性实验结果前就已经批准为合格供应商。
67、个别物料供应商未严格按照规程进行现场审计，如内包材低硼硅玻璃管制注射剂瓶供应商最近一次现场审计时间是2011年，超出其文件规定的每2年至少进行1次现场审计的规定。
68、应根据国家2010版药典增补版二部质量标准的最新变化，及时修订更新生产用原料药盐酸川芎嗪的质量标准，防止新老标准原料质量检验执行上的差错。
69、部分检验原始记录不完整，如未记录动物实验的动物处置过程，升压实验、热原试验等未保存电脑工作站数据处理系统的原始图谱；注射用奥美拉唑钠检验方法确认报告中含量测定时无样品的称量记录。
70、水系统运行未设定警戒和纠偏限度。
71、车间QA现场发现的部分问题未纳入编差管理系统进行处理，个别偏差的处理，原因分析不透，预防纠正措施制定不具体。
72、2013年品种质量回顾分析未将老车间的品种生产情况一并纳入分析（分车间进行分析），趋势分析不够深入。
73、驱虫斑鸠菊精制液细菌内毒素检查方法未考察干扰性试验。
74、化验室未设专门的原药材、净药材、成品留样室。
75、2013年驱虫斑鸠菊注射液质量回顾分析报告未纳入精制液产品回顾内容。
76、对退回的蛇毒血凝酶注射液质量评价不够全面、准确，如批号为20120929的蛇毒血凝酶注射液，2013年2月发货，2014年2月从广西柳州医药股份有限公司退回，企业仅检查外观后即入库，未检查活性、稳定性指标。
77、氢氧化钙供应商国药集团化学试剂上海有限公司、蛇毒供应商南昌俊阳实业有限公司供应商资料中无质量保证协议。
78、免疫检验室试剂使用记录中检验样品未记批号。
79、菌种使用记录无法追踪至产品名称、批号。
80、与呋噻米供应商武汉益世药业有限责任公司签订的质量协议缺少所用原料用于注射要求的相关内容。
81、检验记录表格增加编号和版本号，修订洁净区环境消毒规程，此两项工作未在变更控制台账中记录。
82个别检验人员对盐酸左氧氟沙星有关物质项检验操作要求不熟悉，计算方法不准确；微生物检验人员多索茶碱（批号Y010-131103）大肠埃希菌检测方法错误，原料药微生物限度菌落计数不正确，没有按稀释倍数进行计数。
83、气相色谱仪使用的氢气瓶等存放条件不符合规定，存在安全隐患；缺少生物安全柜，不符合黑曲霉霉菌使用要求。
84、无菌检验原始记录中缺少阳性菌的名称、代数及浓度；含量测定和有关物质项目中多组分混合对照品进样缺少各对照品定位图谱；PH测定中检验原始记录显示使用的定位用和校准用标准缓冲液不正确。
85、洁净区沉降菌监测操作规程中（编号SOP-08-QA-003-02）未明确沉降菌动态监测操作方法。
86、检验室立式电热蒸汽消毒器使用人员无压力容器操作上岗证。
87、未对硫酸庆大霉素注射液、地塞米松磷酸钠注射液中间体控制执行的非法定标准检验方法进行方法学验证。
88、化验室电热压力蒸汽灭菌器容量过小，不能满足实际检验需要；且未对灭菌器的温度进行确认。
89、阳性菌销毁记录不全。
90、胶塞清洗方式发生了变更，现采用胶塞清洗机清洗、灭菌，清洗过程增加了硅油硅化处理（原清洁方式为漂洗后湿热灭菌，不硅化），该变更未按变更程序进行评估、审核、批准等控制。
91、批号121101枸橼酸钠购进数量40瓶，取样记录显示取样数量2瓶，取样数量不符合《物料抽样管理规程》的规定。
92、人血白蛋白年度质量回顾报告中20110615批6-24个月稳定性考察中PKA超趋势，报告仅进行了标注，未对超趋势的结果进行调查分析。
93、考虑到每批投浆量较大，培养基模拟灌装试验的灌装批量应加大。‚应加强血浆复检岗位人员的安全保护管理。
I.委托加工：2项
1、硫酸庆大霉素注射液、地塞米松磷酸钠注射液等接受境外制药厂商委托加工药品备案表中加工期限2014年3月1日已到期。
2、接受境外制药厂商委托加工药品标签或说明书未标注受托企业的名称和生产地址。
J.产品发运与召回：5项
1、模拟召回信息未真实传递给客户，缺乏客户后续处置信息的有效证明，召回系统的有效性与及时性未得到确认。
2、未制定产品发运记录，仅有出库单，无运输方式、收货单位、联系方式等内容。
3、建立了产品召回制度，但尚未实施模拟召回，无法科学评价召回系统的有效性。
4、模拟召回的产品和供应商均是模拟的，不是企业实际生产品种和客户，无法科学评价召回系统的有效性。
5、模拟召回信息未真实传递给客户，缺乏客户后续处置信息的有效证明，召回系统的有效性与及时性未得到确认。
K.自检：5项
1、今年3月份自检中发现的个别缺陷的整改措施不具体，未落实到位。（第309条）
2、部分自检项目，企业未严格按文件规定执行，如：来比林粉针车间、玻瓶输液车间、软袋输液车间的自检。
3、2014年开展了自检工作，但对整改情况未进行追踪。
4、企业自检只局限于现场情况的检查，自检报告未对缺陷情况进行风险评估和采取有效的纠正与预防措施。
5、自检计划和内容不全。
L.附录1 无菌制剂 3项
1、五车间洁净区内部分洁净工作服显示的油污较多。（附录1无菌制剂第26条）
2、进入洁净区洗手规程置放在消毒间，没有起到指导作用。
3、个别工段（如塑瓶生产）操作人员工作服不清洁。
M.附录5 中药制剂 1项
1、丹参提取工序使用的乙醇回收管理规程（SC-01-010-01-SZ）中，规定回收乙醇每十天取样检验一次，但其间需补充新购置的乙醇，所检验的样品不能真实反映回收乙醇的质量。（附录5中药制剂第32条）
四、检查中发现的主要问题和隐患
（一）物料系统管理比较混乱，易造成混淆和交叉污染。
物料未按规定存放、使用、管理；不合格品未归类管理和及时处理；在预留的生产车间内，隐藏生产用的原辅料等未及时分类处理；对供应商审计浮于表面，未根据物料对药品质量的影响程度等分级审计，主要物料供应商不能做到现场审计；物料标识内容不全，易造成混淆。
（二）验证系统未及时完成，给持续稳定生产造成隐患。
企业技术改造后，硬件生产条件有了很大进步，设备、生产工艺、检验方法等许多方面需要验证或确认，工艺规程和操作规程应当根据验证的结果进行确认。企业在没有完成验证工作，对工艺参数及相关技术要求不确定的情况下急于投入生产，给持续稳定生产造成隐患，使产品质量、无菌保证水平等受到影响。如胶塞清洗灭菌机、培养基模拟分装未按规定在验证周期内进行验证，中间产品的贮存期限无验证数据支持等。
（三）质量管理系统不能满足生产规模需求。
企业硬件生产条件虽然得到了改善，但质量控制所需要的人员、设施、设备等条件没有相应提高，投入没有同比增长，只满足了最基本需要，不能完全与企业所生产的产品性质和规模相适应。表现在：部分检验人员检验、技术力量没有提升，不熟悉本岗位操作要求；高效液相含量测定未按药典要求进行系统性试验，含量测定未做平行样；个别检测仪器（如气相色谱仪）已不能满足检测要求；缺少麦芽糖含量测定用的电位滴定仪，实际检测采用PH计替代，且未进行验证；无菌操作人员无菌意识淡薄；企业QA人员偏少，出现偏差未深入分析偏差产生的根本原因；相关的变更不符合生产许可和药品注册的要求，如新增原料药供应商，未完成稳定性考察和注册备案的要求，就投产；自检流于形式，对自检发现的问题未采取切实可行的纠正与预防措施。
（四）生产管理比较薄弱，未严格按照注册工艺进行生产。
个别企业擅自变更生产工艺，变更处方工艺后未进行注册补充申请；工艺规程内容不全，如缺少批量处方、所用设备的说明、工艺参数的说明、产量限度等；批生产记录内容不完整，如缺少生产工序开始、结束的时间，相关生产操作、工艺参数及控制范围以及异常情况的详细说明。
（五）厂房设施设备维护保养不到位。
有些企业为满足市场供应，满负荷生产，不注意厂房设施设备维护保养，未制定预防性维护计划并实施，导致运行时间不长的地面、墙壁、互锁、灯具、压差表、消毒器、温度探头等损坏；纯化水系统或注射用水系统运行异常，不能保证稳定提供质量合格的工艺用水。
（六）注射液品种与内包材的相容性试验不够全面、深入。
企业考虑成本等因素，一般都选择一至二家内包材供应商，个别企业选择五至七家内包材供应商。由于内包材多变，使注射液品种与内包材的相容性试验变得非常复杂，企业很难全面、深入完成相容性试验。市场抽样检验“可见异物”不合格频次多可能与没有相容性试验数据支撑有关联。
五、采取的整改措施和建议
针对现场检查中发现的缺陷项目，提出以下整改措施和建议：
（一）健全质量管理体系，加强员工培训。
企业是药品质量第一责任人，应严格依法执行药品GMP规范，坚持诚实守信，健全质量管理系统，对产品质量负责。在实施药品GMP过程中，努力提升水平，不搞两张皮。
要加强岗位SOP操作培训。生产管理中发现的缺陷项许多是由于员工不熟悉产品生产工艺、岗位SOP或不规范操作造成的，人、机、料、法、环之间出现不协调。只有通过岗前培训，熟练掌握生产工艺和操作规程，并自觉认真规范操作，才能克服生产过程中出现的问题。目前，不少企业是以销定产，采取间歇性生产，销售好的时候，全员在岗，销售淡的时候，生产一线员工就放假，在停产恢复生产前，除做好空调净化系统、制水系统、设备等状况验证或确认符合要求外，一定要做好岗前培训工作，使员工从松散的状态迅速转变到规范的状态。
（二）做好验证工作，确保验证质量。
企业技术改造后，配液系统、洗灌装系统、冻干系统、灭菌系统、包装系统更新了先进设备，生产规模有很大提升。新版GMP认证时，由于赶进度，在技术改造后的生产线上进行工艺验证的品种比较少，一般只完成了1-2个品种的工艺验证。通过新版GMP认证后，新投入生产的品种要完成工艺验证，确定工艺参数及相关技术要求后才能正式生产。有的企业品种比较多，生产批量随着市场需求而改变，需要验证的工作量较大。只有通过验证重新确定配液系统、洗灌装系统、冻干系统、灭菌系统等技术参数才能保证持续稳定的生产。为保证持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品，验证工作需要在一定周期内进行再确认，为确保验证工作质量，企业应制定周密的验证计划，由QA、QC、生产、设备等多部门组成团队，共同努力才能保质保量完成。
（三）加强物料系统管理。
原辅料、与药品直接接触的包装材料是药品生产的基础，必须严格把关，使其符合相应的质量标准，切实做到不合格原辅料不进厂，不合格中间体不进入下一道工序，不合格成品不出厂。基于质量风险管理，做好产品质量回顾分析和持续稳定性考察等工作，确保药品质量安全。严格管控不合格品，及时销毁并记录。
（四）不断提高质量保证和质量控制人员的素质。
随着药品质量标准的提高和检验仪器的技术进步，对质量保证和质量控制人员的要求越来越高，QA、QC人员要与时俱进，不断提升质量意识，加强质量风险管理，正确掌握产品检验、实验、验证的基本知识，严格按照药品质量标准，规范操作，做好各项检验、实验、验证记录，对生产全过程的质量进行有效控制，提高发现问题、分析、解决问题的能力。发现偏差时应及时采取措施处理，并制定纠正和预防措施，防止类似问题再次发生。要认真做好2015年新版《中国药典》的实施准备工作，关注企业生产品种质量标准的变化、自查自身的检验能力，更新检验仪器设备。要关注注射剂产品与所用药用玻璃包装材料的相容性研究，达到国家食品药品监督管理局颁布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）等相关技术指导原则的要求。 （五）加强质量风险管理，做好变更控制、偏差处理等工作。
企业应深刻领会新版GMP精髓，基于质量管理风险，对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证药品质量。对改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备等应按照变更控制程序做好变更，同时要符合药品注册的要求；对药品生产、检验过程中出现的偏差、OOS等，应深入调查，查明根本原因按照处理程序做好偏差处理和超标结果调查，及时提出纠正和预防措施，并认真贯彻执行，坚决制止发生过的缺陷项目在企业重复出现，主动防范药品生产质量引发的药害事件。
（六）加强厂房设施、设备的维护保养。
企业应加强对设施、设备的维护保养，当设施、设备出现缺陷或故障时要及时维修，做好验证或确认等工作，确保设施、设备在药品生产过程中起到保证药品质量的作用。
（七）提升药品生产监管人员的检查能力。
各级药品生产监管人员要加强学习，注重在“实”字上下功夫，熟练掌握药品生产质量管理规范等法律法规和相关业务知识；现场检查时要沉下心来、放下手中的工作专心检查，进入生产现场前先熟悉企业生产品种的工艺、质量标准等相关信息，做到心中有数；要有联想思维，对看到的问题要善于联想，善于提问，让企业人员讲，认真听，及时记录，找出疑问后进一步追查，让质量风险隐患无处藏身。
【GMP缺陷分析集锦12】安徽省46家药企新版GMP跟踪及飞行检查缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269576-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦11】河南省2010 版GMP 质量控制实验室检查缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269560-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦10】中药饮片企业新版GMP认证检查缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269551-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦9】辽宁省12家原料药生产企业新版GMP认证检查缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269531-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦8】江苏省84家原料药实施新版药品ＧＭＰ认证缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269499-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦7】湖北省新版GMP 认证缺陷及建议
https://www.ouryao.com/thread-269450-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦6】安徽省39家药企新版GMP认证检查缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269442-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦5】辽宁省34家、山东省104家新版GMP认证检查缺陷项目分析
https://www.ouryao.com/thread-269367-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦4】黑龙江省48家药企新版GMP认证缺陷项目分析
https://www.ouryao.com/thread-269299-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦3】80家药企新版GMP认证检查缺陷项目和高频缺陷的分析
https://www.ouryao.com/thread-269208-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦2】32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析
https://www.ouryao.com/thread-269158-1-1.html
【GMP缺陷分析集锦1】新版GMP认证申报资料存在的问题
https://www.ouryao.com/thread-269097-1-1.html
[复制链接]
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 增值电信业务经营许可证编号：京B2-20243455 互联网药品信息服务资格证书编号：(京)-非经营性-2024-0033
发表于 2015-2-22 07:03:57
置顶卡
变色卡
发表于 2015-2-22 08:18:08
楼主