【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖续一

农夫山

xiaoningyoung
谢老师，您好！
我是xiaoningyoung。首先非常感谢您一直给我们解答着各种各样的问题，您真是辛苦了！
我最近在做一个4类药，处方基本确定下来了，溶出也满足限度要求（根据原研药制定，溶出介质为水）。但是由于主药是极微溶于水的，现在要做溶出的方法学验证时遇到了难题。配置成与溶出相似浓度的水溶液时主药不能全溶，更不要说回收率试验了。也尝试了加入一些有机溶剂（乙醇）先将主药溶解，可是一旦稀释就析出了，只有80%乙醇才能使回收率达到99%，可是我认为这样的方法是不合适的。在此请教谢老师该如何处理这样的问题呢？谢谢！
网友 xiaoningyoung：
您好！
主药需采用80%~100%乙醇方可溶解，可见其难溶性。
溶出度测定时，无论其后测定是HPLC法或UV法，前提皆应“对照品溶液与样品溶液的溶剂尽可能等同”。对照品溶液溶剂为80%乙醇，您溶出度试验时无论为何介质，样品取出滤过后，取续滤液加乙醇调制成80%乙醇浓度，这样两者就一致了，回收率试验亦可顺利进行了！
祝好！
上海药检所 9/11/2009 5:57 PM



yanlidan
谢老师您好：
我是yanlidan.
我最近做一个颗粒剂（仿制药），原料是难溶行药物，但我做成了可溶性颗粒，药典里未规定可溶性颗粒需要做溶出度研究。请问我还有必要在10号质量研究里做溶出度研究吗？？可以不用做溶出度研究吗？
网友 yanlidan：
您好！
难溶性药物颗粒剂应进行溶出度研究并在质量标准中拟定溶出度检查项，其详情请查阅皮蛋兄已张贴的、本人撰写的“No.9 —— 关于建立水难溶性药物颗粒剂（口服干混悬剂）溶出度检查的建议”一文。
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/11/2009 6:06 PM

农夫山

xmwu001
谢老师：请问FDA是否已经取消了使用溶出度校正片？谢谢！
网友 xmwu001：
您好！
本人听说：USP（而非FDA）好像计划在今年底取消水杨酸校正片，但仍保留泼尼松校正片。
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/11/2009 6:23 PM



cinit2005
谢老师你好：
向你请教，一个缓释凝胶产品，怎样去做释放度考察呢，用什么装置呢？
网友 cinit2005：
您好！
该类剂型已上市产品极少。建议查询已上市产品的质量标准，予以借鉴。
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/11/2009 6:32 PM

农夫山

nanshu23
谢老师：
您好！
我是nanshu23，我现在又有一个溶出方面的问题向您请教。我看有些文献说用模拟胆汁做溶出介质，这样更接近人体实际情况，但我找了很久都没有找到模拟胆汁的配置方法，是不是没有通用型、大家普遍能接受的模拟胆汁呢？模拟胆汁应该怎么配置呢？谢谢！
网友nanshu23：
您好！
所谓“模拟胆汁的溶出介质”，本人认为其实就是“含有胰酶的模拟肠液”，英文全称为Simulated Intestinal Fluid，简写为SIF，有时亦可附有下标“sp”，缩写为SIF[sp]。在美国FDA/CDER仿制药审评办公室的生物等效部网站上公布的“溶出曲线数据库”中，就有个别品种采用该介质。
具体配制法您可参阅皮蛋兄张贴出的、本人撰写的“No.4 —— 溶出介质的选用与配制”一文，其中有详尽描述。
之所以要进行该种溶出介质的研究，是因该制剂在做BE试验时，可能要分别进行“进食”和“禁食”两种方式，其目的自然是为提高BE实验成功率。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/14/2009 7:57 PM




xiaoningyoung
谢老师您好！感谢您对我上一个问题的回答，我会继续进行试验。
在此还要再向谢老师请教一个问题，对于改剂型的5类药，如果是口崩片和普通片的溶出对比，也可以用f2因子衡量么？因为口崩片一般会崩解、溶出很快，与普通片相比就有差别了。更进一步的，到了体内，两者的吸收速度和程度的差别又如何衡量呢？（涉及到相对生物利用度问题）和普通的改剂型的要求一样么？谢谢！
网友 xiaoningyoung：
您好！很高兴看到你的提问。
只要是涉及溶出度曲线的比较，目前首推采用f2因子法，当然也有其他方法，如f1因子法、相似等效限法（亦称chow's法）等，还请查阅相关文献。
普通速释片剂改为口崩片剂剂型，其实质还是在胃肠道吸收，故两者的溶出曲线比较还是具有相当意义的，建议处方工艺与内在质量评价时皆进行溶出曲线的比对研究。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/14/2009 8:07 PM

农夫山

buzhishiqiaohe
我想弱弱的问一下，大家做溶出是用转蓝法，是把药品一次性的放到溶出杯里，还是每隔一分钟放一粒，我以前没遇到这个问题！
希望大家能指教！
网友 “不只是巧合”：
您好！很高兴看到您的问题。
不知您为何要“弱弱地”问，尽情提问，因为该技术论坛是完全开放的、互动的。
样品投入方式，如是转篮法，由于无法间隔投入、且试验进程中不允许间断，故皆是装好样品后同时开始。如为桨板法，可同时投样、亦可每间隔一定时间（如30秒）投样，还请根据实际情况予以确定。
祝好！
上海药检所 谢沐风



陨石凋落
谢老师，你好：
我们做的肠溶片在pH1.0酸中出现了0.05的紫外吸收，而刚换成pH6.8碱时5min的紫外吸收只有0.009，请问这种qingk正常吗？
谢谢！
网友 陨石凋落：
您好！很高兴看到您的提问。
您试验的肠溶片在pH1.0溶出介质中出现0.05的紫外吸收，如无辅料和肠溶衣干扰，说明主成分有少量溶出，只要不超过10%是完全可以的。
换成pH6.8溶出介质后、5min的紫外吸收0.009，说明主成分尚未溶出，本品存在一个“延迟释放”，该现象在许多原研制剂中皆有，仿制研发时需注意。
以上拙见请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 2009-09-22

农夫山

陨石凋落
谢老师：
非常感谢您的回答，让我茅塞顿开！还想问一下：出现“延迟释放”是否一定得用您文章中所写的计算公式来校正溶出曲线呢？
谢谢！
网友 陨石凋落：
您好！
如参比制剂具有“延迟释放”特性，仿制制剂研发时也一定要具有该特性，且两者延迟释放时间（以未及5%溶出量为准）的均值差应不超过5分钟，否则较易出现生物不等效情况。
对两者体外溶出曲线相似性的评价，建议将取样时间点分别扣除各自延迟释放时间后再予以比较。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/23/2009 8:07 PM



折叠引用
大水桶
尊敬的谢老师：
您好！我在做含挥发油制剂的溶出时，溶出介质的选择遇到些问题，想请您指导一下。具体如下：
我们在做一个制剂的二次开发，属于工艺变更研究，相关的指导原则要求做溶出行为对比研究。该制剂的主要成分为挥发油，含量控制的成分也是挥发性成分，采用气相色谱法测定含量。但在选择溶出介质时遇到问题，挥发油溶出后都是漂浮在溶出介质表面，造成介质中含量极低。
问题：
1、像这种主要成分为挥发油类的制剂，变更研究指导原则中要求的溶出行为对比研究是否必须做？其研究思路与其他成分溶出度研究有什么不同？
2、这种主要成分为挥发油类的制剂，溶出介质一般如何选择？这些介质选择能否通过审评人员的审批？
衷心期盼您的指导意见。谢谢。
大水桶 网友：
您好！想必您研制的该药物剂型是软胶囊、或是包衣滴丸等。鉴于主成分为挥发油、测定方法还为气相色谱法，即便您采用了添加一定浓度表面活性剂的溶出介质溶解了主成分，但欲准确测定还是具有相当难度的！因此，建议采用崩解时限的比对试验即可，但最好试验所采用的介质，仍像溶出度试验那样，采用多pH值为佳！
您可再查阅一下此帖中、与其他网友讨论过的“有关软胶囊溶出度事宜”。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/27/2009 10:55 PM

农夫山

陨石凋落
谢老师：
你好，又来请教您了~~
您文章中提到的采用多种pH溶出介质来做溶出曲线。我想问您一下，
1）我们做的是肠溶片，那么是不是都要先在pH1.0的溶出介质中溶出2小时，然后再放入pH6.0或pH6.8或水中呢？
2）您说溶出度试验前最好做原料药的稳定性试验，那么对于肠溶片是否需要分别放入pH1.0，pH6.0，pH6.8或水中呢？我认为放置4-5个小时就可以了？因为在此时间内就可测定完成。
先谢谢了~~
网友 陨石凋落：
你好！很高兴再次看到你的提问。
问题一：做研究时建议分别试验测定；最终拟定质量标准时，还是要拟定：先在酸中介质试验1~2小时（测定溶出量不得过10%或肉眼观测溶出介质不得有变色等），再在pH6.8中测定。
但2009年版《英国药典》中奥美拉唑肠溶胶囊和片却拟定为：先在pH4.5中溶出量不得过10%，随后再在pH6.8中。其出发点为：一者人体胃内pH值范围为1.0~4.5，肠溶制剂应能在此范围内具有制酸力；二者目前肠溶衣辅料在pH值1.0时皆无问题，故英国药典将第一阶段的pH值延至4.5，具有一定挑战性！
问题二：测定主成分在各种溶出介质中的稳定性，是为“在溶出度试验中”和“其后测定大批量溶出曲线样品时可能消耗较长时间”奠定基础，以更好指导试验、为测得准确数据服务，故建议至少测定8小时，并最好能延长至24小时。
祝好！
上海药检所 谢沐风 9/29/2009 6:55 PM




zst1986
尊敬的谢老师您好，我是zst1986,对溶出度方面比较感兴趣：
我有一个问题想请教：
我制备的挥发油包合物，要测定其溶出度，由于挥发油不溶于水，考虑到定时取样时挥发油是否可以均匀分散在介质中，在选择溶出介质时是否可以选择人工胃液呢？如果选择可以溶解挥发油有机溶剂作为介质，测出的溶出度数据是否具有意义呢？如果用人工胃液作为溶出介质，采用什么方法处理比较好呢？
盼回复，谢谢！！！
网友 zst1986：
您好！请您参阅9月27日本人给“大水桶” 网友的回复内容。
祝节日快乐、工作开心！
上海药检所 谢沐风 10/1/2009 7:16 PM

静夜思雨

谢老师精神可佳，赞一个。

农夫山

xiaoxiang2004
尊敬的谢老师您好，我是xiaoxiang2004,对溶出度方面比较感兴趣：
我有一个问题想请教：
你的资料上写禁止用有机溶剂作为溶出介质，为什么2010版修改版药典有的品种溶出介质还要加有机溶剂。例如醋酸甲羟孕酮片
xiaoxiang，好！！
首先，
谢老师说说的“禁止使用有机溶剂”，这是基于一般情况下的原则，而基于特殊情况下的个案，是不可能完全囊括其中的。
就像，
师傅大多教授给徒弟属于自己门派的功夫，而又总有那么一些善于创造的徒弟“青出于蓝又胜于蓝”。
而，
之所以胜于蓝，就是徒弟们创造了新的特殊，并实践了他们......
选择溶出介质时，的确不推崇通过添加有机溶剂的方法来进行溶出度的测定，毕竟人体内的实际情况是不太可能有大量的有机溶剂存在的（对于善于享受白酒的大侠例外哈）。诸如胆汁一类的类似表面活性剂的物质倒的确有些。所以，基于一般原则情况下，在溶出度实验时介质添加表面活性剂就比添加有机溶剂相对合理些。
但是，
如果进行了相关的研究工作，证明了溶出介质中添加了有机溶剂后，制剂的溶出行为同其服用后在体内的吸收行为、生物利用行为之间，有较为确切的相关性情况下，对于一些特殊的制剂，也不排除在测定溶出度时在溶出介质中添加有机溶剂的情况的。
毕竟，
建立溶出度测定方法后，评价其科学性的原则是：“一个体外的、模拟的测定方式下，制剂的溶出行为同机体服用制剂之后的吸收、分布行为之间的一致”。
那么，
只要相关基础研究开展充分、数据结果支持，选用什么溶出介质都是可以接受的了。
至于，
2010年版药典中的方法，其设定的依据、研究方案、最终数据，不是你我凡人能够接触到的。我们就只有无限的遐想了..........
还好的是，
2010年版的公示版的溶出介质，选用了40：60（异丙醇：水）来做大剂量的某某品种的溶出，也就是放宽了国家层面的尺度。有机溶剂很强大、溶出结果很美。就像目前国情下规定大家：请客送礼必须1圆人民币以上才可以执行一样，不会太难为大家的哈。
最后，
您看公示版很细心，我投票表示敬仰了哈

农夫山

xiaoxiang2004
尊敬的谢老师您好，我是xiaoxiang2004,对溶出度方面比较感兴趣：
我有一个问题想请教：
你的资料上写禁止用有机溶剂作为溶出介质，为什么2010版修改版药典有的品种溶出介质还要加有机溶剂。例如醋酸甲羟孕酮片
网友 xiaoxiang2004：
您好！
本人依然认为：还是让我们以国家新药审评中心多次强调的“仿产品不是仿标准”的精神来指导我们的研发与科学验证吧！
祝好！
上海药检所 谢沐风 2009-10-12




chenchen0203
尊敬的谢老师您好，我是chenchen0203,对溶出度方面比较感兴趣：
我有一个问题想请教：
我是药企工作，企业刚开始正式生产不久，遇到一个比较棘手的问题，就是关于片剂的溶出，我们的药在入库前全检溶出是合格的，都在90%以上，过了三个月后稳定性考察（药的有效期是三年），溶出下降了十几个点，虽然都是合格（标准是不低于75%），但是遇到这样的情况有点费解，不知道谢老师，您有没有遇到过这样的情况，我们用的崩解剂是上海运宏的羧甲基淀粉钠，当时素片溶出有些不太好，加入碳酸氢钠后重混后做出来的片子是合格了！六个月的稳定性考察还没有到时间，也不知道会是个什么样的结果，疑惑之时，非常想得到老师的帮助，谢谢老师！
网友 chenchen0203：
您好！很高兴看到您的提问。
三个月下降了十几个点、已靠近限度边缘，恐其后结果不会理想。即便不再下降，如此边缘数据，亦是极为“危险”的！
以上现象充分说明本品的制剂工艺/处方尚需改进与优化！
祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

zhangzhongbin
请教老师，我们现在在做一个品种叫“伊曲康唑分散片”，但是溶出总是不合格，请老师指点！
谢谢！
网友 zhangzhongbin：
您好！
在排除测定误差后，那只有进行制剂工艺/处方的改进与优化了。
祝顺利！
上海药检所 谢沐风 2009-10-15



折叠引用
ardert
尊敬的谢老师，您好，我ardert，请教关于两条溶出曲线相似性判定时，时间点如何选择：
我们有一已有国家标准的品种在做工艺改进，剂型为胶囊剂，采用原研厂家的糖衣片做溶出曲线对比（原研厂只有糖衣片国内销售），溶出曲线平均数据如下：
溶出时间（min） 10 20 30 45 60
胶 囊（自制） 35% 64% 78% 88% 93%
糖衣片（原研） 0.5% 67% 84% 92% 94%
由于有糖衣包裹，原研糖衣片10min时几乎没有溶出，而自制胶囊已达35%，
如果计算20min，30min，45min三个点，f2值为66.8，大于50，应判定两条溶出曲线为相似，
如果计算10min，20min，30min，45min四个点，f2值为37.6，小于50，应判定两条溶出曲线为不相似，请教谢老师：
1、参与计算的第一个时间点该如何选择，是否可以根据第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%为选择条件，排除10min的点（该点变异系数大于20%），而以20min甚至30min作为第一时间点。根据文献报导，本品是在小肠吸收的。
2、这两条曲线如何判定相似性结果
3、在谢老师系列作品中，No.5——溶出曲线测定中有关于《溶出曲线存在滞后（亦称延迟）现象时的校正方法》的章节，小弟不才，未能完全理解，请问什么情况下，需要采用校正后的数据。我做的糖衣片的溶出曲线需要校正吗，若有必要该如何校正？谢谢。
网友 ardert：
您好！很高兴看到您的提问。
如您选用原研厂家的糖衣片作参比制剂、并将进行生物等效性试验（BE试验），以此思路进行自身仿制制剂的工艺革新与完善的话，本人建议：为提高BE试验的成功率，体外多条溶出曲线应尽可能与原研品一致，否则BE试验的失败可能性将较高、试验费用亦望斟酌……
祝好！
上海药检所 谢沐风 2009-10-16

农夫山

qiuxiaoqiuxiao
尊敬的谢老师，您好，我是qiuxiaoqiuxiao，最近在做一复方缓释微丸释放度试验，
请问：
测定数据如下:
时间（h） S（t）%
(0.5) 5.66
（1） 15.44
（２） 20.56
（４） 37.38
（６） 45.49
（８） 56.77
（12） 67.35
（18） 85.57
（24） 96.08
1＼ 怎么对药物曲线分别以0级\1级\higuchi\weibull进行曲线拟合?
2 ＼ 确定拟合方程后,如何判断药物的释放方式?
谢谢！
网友 qiuxiaoqiuxiao：
您好！很高兴看到您的提问。
根据药物溶出曲线进行拟合、得出药物释放方式是0级\1级\higuchi\weibull的应用，在实际研发中已很少有所体现。
不过有一点可供参考：如溶出曲线几乎呈直线形、拟合出来为零级控制释放时，高标准的质量标准中有拟定每小时平均释放量的，即既有固定时间点的范围释放量，还有点点之间的平均释放量限定。进口品中就有这样的案例！
如能做到此水平，建议将每小时平均释放量拟定入质量标准中，并同时申请发改委的“单独定价政策”或广东省率先实行的“差别定价政策”，以显示其内在优良品质！
以上拙见还请各位同仁指教！
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 10/19/2009 9:58 PM

农夫山

xwl000000
尊敬的谢老师您好，我是xwl000000，有一个问题请教老师：
我们在做一个脂溶性维生素的胶囊剂（硬胶囊），为仿制品种，在该品种的国家标准及USP30-NF25该品种的质量标准中均未制订溶出度检查项。另外，经查询发现，中国药典2005年版收载的全部脂溶性维生素口服制剂（维生素A胶丸、维生素D2胶丸、维生素E片、维生素E胶丸）的质量标准中，均未制定溶出度检查项；USP30-NF25收载的脂溶性维生素口服制剂（Ergocalciferol Capsules、Ergocalciferol Tablets、Vitamin A Capsules、Vitamin E Capsules）的质量标准中，均采用崩解时限检查来代替溶出度检查。
请问老师，我们能否不进行与被仿制药的溶出度对比研究，只进行崩解时限的对比研究？
网友 xwl000000：
您好！很高兴看到您的提问。
本人依然认为：只要能够建立起溶出度样品测定方法，最好还是进行溶出度比对研究，以更好地揭示产品内在质量。
经查、日本橙皮书中就有对维生素A和E固体制剂溶出度研究案例。
望斟酌定夺！祝顺利！
上海药检所 谢沐风 2009-10-20

农夫山

xiaoxiaobei
尊敬的谢老师，您好！我是xiaoxiaobei。
我在做一个水溶性差的药物的片剂，药典上规定的溶出条件是：浆法，50转，0.1mol/L HCl；现在我想做一个原料药的溶出情况的对照，我采用的是上述条件，然后将适量原料药直接放入介质中，在不同时间点取样来绘制溶出曲线。请问通过这样的试验能说明原料药在介质中的溶出情况吗？能跟我们做出来的片剂做对照吗？如果不行，应怎样设计试验？
谢谢您，祝您工作顺利！
丁香园会员xiaoxiaobei:
您好！
采用原料药做出来的溶出曲线是不能够与成品制剂进行对比研究的。
其测定通常有以下两种用途：
(1)  评价原料药自身特性对溶出度的影响，如粒径、晶型、颗粒形状、比表面能等参数。
(2)  评价不同制剂工艺/处方/辅料制成的中间体对于原料药溶出的改善程度。
通过对以上各参数进行优化与筛选来为制剂研发奠定基础。
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 10/20/2009

农夫山

sdyangjin
尊敬的谢老师您好：
请教一个有关溶出曲线样品检测顺序的问题：我在做一制剂的溶出曲线时，每批样品做六粒，分别在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时取样HPLC检测，在取完样品后的进样顺序是先检测第一粒在不同时间点时的样品，依次是第二粒、第三粒、第四粒、第五粒、第六粒，而不是采用先是六粒5分钟时取的样先检测，按照取样的时间顺序依次进行检测。不知我所采用的检测顺序是否有不妥之处？谢谢！
网友 sdyangjin：
您好！很高兴看到您的提问。
只要样品溶液稳定性良好，采用何种进样程序均可、没有硬性规定。
祝工作愉快！
上海药检所 谢沐风 10/26/2009 8:23 AM

农夫山

hamder
谢老师：
您好！一直在关注这个帖子，从中学到不少东西，由于新参与制剂研究工作，有些问题一直困扰着我。我们新开发一种舌下含服药物，想做成缓释类制剂，但是貌似目前还没有关于舌下缓释片的概念，请问我们在质量标准拟定中应该进行溶出度或是释放度以及溶出曲线的哪项检查？此外由于药片有一定粘性，在浆法50rmp条件下或是蓝法由于药片搅拌不起来导致吸水后容易黏在溶出杯或者转蓝底部，这种情况可以继续进行溶出实验么？可能问题没什么技术含量，但现在确实很困扰我，请您在百忙之中看到我的帖子能给指明一条道路，不胜感谢！
网友 hamder ：
您好！您提出了一个非常好的问题。关于舌下片、有如下内容可参阅：
【美国药典】
(1)  甲磺酸双氢麦角毒碱舌下片（Ergoloid Mesylates Sublingual Tablets）
崩解时限：15分钟
(2)  酒石酸麦角胺舌下片（Ergotamine Tartrate Sublingual Tablets）
崩解时限：5分钟
(3)  硝酸异山梨酯舌下片（Isosorbide Dinitrate Sublingual Tablets）
崩解时限：2分钟
溶出度试验：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、20分钟、85%限度。
<日本橙皮书：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、15分钟、85%限度>
(4)  硝酸甘油舌下片（Nitroglycerin Sublingual Tablets）
崩解时限：2分钟
相关资料记载：桨板法/50转、以磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为溶出介质、8分钟、85%限度。
之所以有既拟定了溶出度试验、还进行崩解时限检查的品种，该因美国药典中有如下阐述：
General Chapters: <1088> IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS
For products containing more than a single active ingredient, dissolution normally should be determined for each active ingredient. Where a dissolution test is added to an existing monograph, the disintegration test is deleted. However, in the case of sublingual preparations, a short disintegration time may be retained as a monograph specification in addition to a dissolution requirement.
在附录《口服固体制剂的体内相关性研究》中阐述道：通常进行了溶出度试验，就勿需再进行崩解时限的测定。但对于舌下片，即便质量标准中采用了溶出度检查，仍建议同时进行崩解时限的控制。
美国药典之所以如此考虑，本人猜测主要还是从制剂工艺/处方筛选的角度出发。
【中国药典》
(1)盐酸丁丙诺啡舌下片 崩解时限：5分钟
综上所述、依然建议您进行多pH值溶出介质中溶出度的研究，随后根据测定结果（主要观测15分钟时限度能否达到85%以上），再与崩解时限结果相结合，来综合考虑质量标准的拟定。
关于药片具有粘性，在桨板法/50rmp条件下搅拌不起来或是蓝法时吸附于转蓝底部，从而导致无法正确评估溶出度试验结果的问题，建议采用“桨板法/50rmp、加沉降蓝”的方法予以解决，日本橙皮书中就有多个品种如此。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 11/2/2009 9:04 PM

农夫山

fumoteluo
谢老师：
您好！找到您的板块太好了。
我看到一些文献在结肠定位释放制剂的释放度研究中，采用高效液相色谱法，进行释放度测定。本人有个疑惑：如果流动相的pH为3.0，那么检测样品在缓冲液pH7.8的释放度时，直接吸样进液相，这样做样品液在机器中与流动相混合后会影响流动相的，而且在色谱柱里会影响色谱柱的。恳请各位指点一下！
本人现在也在进行一个结肠定位制剂的释放度研究试验，我采取的紫外分光光度法。但在小浓度控制上，如做最低检测限，如何操作呢？
网友 fumoteluo：
您好！感谢您对溶出度研究子版的厚爱！
第一个问题您多虑了：由于样品溶液仅进样10~100μl，根本不会对整个液相系统造成什么影响。无非是峰形差了一些，但只要精密度符合规定，即可。
释放度研究属于定量测定，无需做最低检出限。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝工作顺利！
上海药检所 谢沐风 11/3/2009 8:01 PM



sen5lin
尊敬的谢老师，您好，我是sen5lin，对于溶出度很感兴趣，请问：主药为微量（2.5mg/片）的难溶性药物，溶出介质为0.1mol/l盐酸溶液，过滤时用有机相膜和水相膜得出的溶出度结果相差很大，水相膜溶出结果大约70%，有机相膜溶出结果大约为90%，这种情况下能否在质量标准中注明用有机相膜呢？
期待老师的回复！
网友 sen5lin：
您好！很高兴看到您的问题。
“滤膜过滤时是否有吸附”是溶出度试验验证的重要项目之一。您所研制的品种具有此现象的原因，请参阅“No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题”一文中的阐述。
不建议质量标准中采用注明用有机膜方式，因为实验者有时无法分辨有机膜和水相膜；同时、不同品牌的有机膜可能吸附干扰又会不一致。因此，建议采用“溶液取出后勿过滤、直接离心”的方式，这样方法的耐受性就不受相关因素影响，具有了事半功倍之效。
以上拙见还请您斟酌定夺！
祝试验顺利！
上海药检所 谢沐风 11/7/2009 7:57 PM

农夫山

sdyangjin
谢老师您好：
再次请教一个问题，我在做一个复方制剂的溶出曲线的时候，出现了一下情况
取样时间 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 30分钟 45分钟 60分钟
A的溶出度（%） 69.9 84.4 98.8 98.6 99.3 97.8 97.8
B的溶出度（%） 34.0 77.9 93.8 90.4 94.0 85.4 89.0
由上面的数据可以看出，对于成分B来说检测过程中其溶出度检测结果变化正负15%，但是做溶液稳定性的时候，此两种成分均在16小时内稳定，另外此制剂溶出度的检测方法为HPLC。不知发生此种现象是否合理，做进口参比制剂的时候，进口制剂也有此现象，但是变化的幅度只有正负5%。
网友 sdyangjin：
您好！您提出了一个非常实际的问题：即在测定无问题的情况下、进口原研品6片精密度较好、而研制品精密度较差的原因何在？本人认为是辅料性能差异所致。即您所采用的辅料在该溶出介质中性能不够稳定、变异性较大，而原研品所用辅料则不易受溶出介质的影响。这也是QbD理念的一种体现。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝工作愉快！
上海药检所 谢沐风 11/10/2009 8:14 PM




sdyangjin
谢老师，谢谢您的解答。
对于精密度，我在试验的时候都是计算同一取样时间点的六片各成分溶出度的RSD值，这样的话我们的研制品在15分钟后每个时间点六片溶出度的RSD都小于10%的，不知这个能不能用来判断处方的合理性？谢谢！
网友 sdyangjin：
承接上一次的问题交流，可以说溶出数据的精密度也是处方筛选的一个评价因素。
祝好！
上海药检所 谢沐风 11/12/2009 8:18 PM

农夫山

sdyangjin
谢老师您好：
继续请教，在做溶出曲线的时候一般是一批取六粒进行检测，除与参比制剂进行比较相似性外，是否还要比较六粒的曲线相似性？如需要比较应按照什么原则进行判断？如果是通过考察此六粒每个取样时间点溶出度的变异系数的话，取样时间点为5分钟、10分钟的变异系数就会比较大，已经超过了20%（我做的是胶囊），但是在15分钟以后的取样时间点的变异系数都小于10%了。有同事说由于国产胶囊壳的质量问题，导致做成的胶囊制剂在开始崩解的时候差异比较大。
网友sdyangjin：
你好！很高兴再次看到你的提问。
6条溶出曲线的相似性采用溶出数据的精密度评价即可，即：针对用于f2因子计算的时间点，第一点RSD应不大于20%、其后时间点不大于10%。
关于国产胶囊壳的质量问题，从对紫外法测定时的干扰便可窥见一斑！故强烈建议采用HPLC法测定胶囊剂的溶出度，否则极易造成误判！
以上斟酌还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 11/15/2009 1:50 PM




sdyangjin
谢老师：
感谢您的解答，对于咨询的这个品种，由于是复方制剂，在溶出度检测时候采用的便是HPLC法。对于此品种由于在15分钟的时候各成分的溶出度已经达到了85%，因此没有计算f2因子，不知是否可以这么理解，在做口服制剂的溶出曲线时，只要是在15分钟主成分的溶出度达到了85%，且在此时六粒制剂的RSD不大于10%，这样的话是不是就可以不考虑15分钟之前的取样时间点的RSD是否不大于20%或者10%？
网友 sdyangjin:
你好！完全可以这样理解。
祝工作顺利、不断前行……
上海药检所 谢沐风 11/15/2009 7:53 PM

农夫山

lwinna
谢老师您好：近来做一项目用到维生素D3，为仿制。
相关文献
1.图为该项目的公开方法
2.FDA溶出度数据库的方法为浆法，75转，0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）500ml，取样时间为10,15,20,30and45。
试验过程
取上市制剂，以2法进行溶出度检查，在0.3%的十二烷基硫酸钠内30分钟仅溶出不到50%，加之规格甚小（进样100μl），HPLC-UV检测的话10分钟时其浓度仅为定量限的几倍。
辅料离心加0.22μm滤膜滤过后，进样后液相压力能增加5个兆帕以上，持续2分钟直至洗脱出，进样重复性rsd大的在5%以上。
曾经考虑过SDS的翻译问题，用十二烷基磺酸钠进行效果更差。
问题
考虑到上市标准未订该项，从维生素D3的性质入手，可否仅研究其崩解而不进行溶出度的研究。
如进行研究，首先上市制剂与自制品均溶出较小，且限度的制订没有依据，因此请教谢老师如果仅研究崩解时限的话风险是否很大，或者是否有更稳妥的方案？多谢！
网友 Lwinna：
您好！很高兴看到您的问题。
综合考虑来看、建议您还是首先解决测定问题，即为何柱压不正常升高，因为如此就会给测定带来不确定因素，无法对该制剂特性进行准确评价。建议考虑更换表面活性剂种类、如尝试吐温-80。
既然美国FDA公布的数据库予以了收载，建议还是进行溶出度研究，并在质量标准中予以拟定。
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 11/16/2009 8:52 PM




明天的微笑cpu
尊敬的谢老师您好，我是明天的微笑cpu，我有些关于溶出方面的问题想请教请教您。我现在正在做的一个药物还原性很强，遇水不稳定，很容易被氧化，在溶液里面稳定性太差了做不了溶出。我现在在溶出介质里面加了百分之零点五的抗氧剂，稳定性好了很多。我想请问一下我这样子在溶出介质里面加抗氧剂合不合适啊？
网友 明天的微笑：
您好！很高兴看到您的提问。
您如此处理是完全可以的、本人曾见过这样的质量标准，就是想不起来是哪个品种了、抱歉……
祝工作开心！
上海药检所 谢沐风 11/17/2009 6:59 PM

农夫山

sdyangjin
谢老师：
追加一个问题，对于这句“参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上”，是不是这样理解既可以：只要是在15分钟时各成分的平均溶出度达到85%就可以，而不用每一粒在15分钟的溶出度都要达到85%。谢谢！
网友 sdyangjin：
(1) 各测定6片、可以，已具有一定的代表性。
(2) 各自溶出度均值在15分钟以内达85%以上。是均值、而非各片。
祝好！
上海药检所 谢沐风 11/18/2009 7:49 PM




wdlb
尊敬的谢老师您好，我是wdlb，我有些关于溶出方面的问题想向您请教。我们目前在做一个仿制片，其标准中的溶出度是用0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）900ml做溶出介质，浆法50转/分，20分钟取样。1我们用参比制剂在水中做溶出，分别于5，8，10，15，20，30，45，60，90，120，180，240，300，360取样，液相检测。结果同一时间点的6片溶出度差异非常大，RSD值一般都是十几，有的点甚至达二十，三十以上；而且不同时间点的溶出度大小差异也比较大，在曲线中出现3个拐点。而在0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）中则没有这种现象，而且同一时间点的6片溶出度差异也非常小，10，15，20分钟的RSD都小于1。我们的问题是在水中产生这种现象的原因是什么，另外鉴于在水中无法比较溶出曲线，我们是否可以不做水中的曲线比较而直接做0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）中的溶出曲线比较来代替水。
2由于原料不溶于酸，在0.1mol/l的盐酸，PH=4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液，PH=6.8磷酸盐缓冲液中几乎都不溶。因此，我们采用漏槽实验方法即取上述3种溶出介质各300ml（1/3体积），分别称一片量的原料加入，然后从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步向其中加入表面活性剂，超声使其溶解。然后按测得比例将表面活性剂加入到上述三种介质中进行溶出试验，结果除0.1mol/l的盐酸外，参比制剂在PH=4.5醋酸-醋酸钠缓冲液和PH=6.8磷酸盐缓冲液中溶出度在15分钟时均达到85%以上。请问谢老师我们这种做法是否可行。
网友 wdlb：
您好！很高兴看到您的问题。下面我来逐一回复：
(1) 0.5%SDS水溶液其实就是“四种溶出介质中的水溶液”。由于0.5%SDS水溶液区分力大大弱于纯水，故您在纯水中RSD很大、而在0.5%SDS水溶液中RSD很小、这是十分正常的。在纯水中的研究内容仍要置于申报资料内、正是由于其结果不理想，才放宽至0.5%SDS水溶液的。
(2) 溶出曲线上的拐点，在拟定质量标准时已将其具体化，即连续两点溶出量在90%以上、且彼此间相差不超过5%（详见本人撰写的“No.6 —— 质量标准的拟定”一文）。
(3) 关于漏槽条件的应用，我在之前已阐述过，如按您的理解，将完全忽视了“制剂作用”。还请百忙之中仔细查阅本贴之前的内容、相信阅后您就会知晓。
(4) 工欲善其事、必先利其器……愿共勉！
祝试验顺利！周末愉快！
上海药检所 谢沐风 11/20/2009