【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖续二

农夫山

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l4ljw
尊敬的谢老师，您好，我是l4ljw
我们申报的一个1类新药补充意见下来了，关于溶出度
溶出度：后续请注意积累临床研究用各批次样品的溶出数据（建议多种介质测定每批样品的溶出曲线）
请教谢老师，这指的是什么意思，是以后我们临床研究用各批次样品每批都要用溶出曲线来测定？ 不能用单点法了么？
多个溶出介质，是指的是常规4个缓冲液么？我们申报资料上用了4种不同的缓冲液介质，但是除了盐酸，其余都 在60分钟溶出不到50%，有必要今后每批样品都作一次溶出曲线么？
这次又要麻烦请教了，谢谢
祝好！
网友 l4ljw：
你好！很高兴看到你提出的这样一个实战例子。
从发补要求来看，CDE老师们愈发重视溶出度研究，这是好事。想必其出发点为：由于你所研制的为创新药，生产工艺与制剂规模均在不断完善与成熟中，为更好辨明产品内在品质的稳定性与均一性，如仅采用质量标准中的常规检测方法将无法准确表达（如含量均匀度、片重差异、单点溶出度测定等）。故建议通过体外多条溶出曲线的测定，通过在多种溶出介质中溶出行为的均一性来证实多批次样品的均一性，才更有说服力与科学性。所以，建议你遵照CDE的意见进行。
至于60分钟溶出不到50%溶出量的介质，可增加至240分钟予以观测。
以上拙见请斟酌。祝好！
上海药检所 谢沐风 3/22/2010 7:05 PM

农夫山

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l4ljw
尊敬的谢老师，您好，谢谢您给我的回复
只是我们这个药我上次也给您提过，在ph4.5溶解度只有0.5ug/ml都不到，更不用说水和6.8。在质量标准研究过程中，转速120在ph4.5中90分也不到20%。估计240分钟也很难达到要求，这个化合物非常依赖ph。
多种溶出介质可否就选用已定的盐酸和增加sds溶液？其他ph缓冲溶液真得很难达到要求。
还有请教谢老师，补文中所谓积累临床研究用各批次样品的溶出数据，那稳定性也要按照这个做么？还是稳定性样品可以仅用单点法测定？
祝好
l4ljw
网友 l4ljw：
你好！
鉴于最终时间点溶出量甚少、无法比较的情况，建议介质中添加表面活性剂，浓度摸索依最终时间点溶出量达85%为止。
稳定性考核样品无需采用溶出曲线，仅按质量标准测定皆可。但建议在最后一个时间点（如长期稳定性考核6个月）增加与0天样品的溶出曲线比对试验（本人在日进修时、了解到日本仿制药申报研究就有此项要求），以对药品内在品质的一个深入洞察与评价。
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/23/2010 7:31 PM



ivy198558
尊敬的谢老师，您好，我是ivy198558，毕业一年，越发觉得制剂是那么深奥的学科，在学校时溶出度实验让我对溶出看的很浅显，工作中才发现关于溶出度有太多太多的学问。相距答问一年多我才看到以上您工作之余的悉心指导和耐心解答，这种无私无求的精神实在令人感动！谢谢您！
经验甚乏的我今日有幸接触一个1.1类药物的制剂工作，此化合物在甲酸中易溶，冰醋酸中溶解，在甲醇中略溶，在乙酸酐，无水乙醇，水，0.1mol/L盐酸以及0.1%—1.0%的SDS溶液中均几乎不溶。请问谢老师，对于一类新药的溶出实验方法该如何展开，溶出介质的选择需要基于什么实验依据，体内需要同时进行什么实验呢？本人才疏学浅，提出的无知问题请老师见谅。
网友 ivy198558：
您好！感谢您的褒奖。
药品作为高科技产品的核心，就是制剂，即生物利用度。能引起您的共鸣，本人亦深感欣慰与喜悦。对于您现今研究的新化合物情况，本人感触如下：
(1)  众多同仁在研的怎么都是“比石头还硬”的新化合物？也许容易开发的都被人研制了？真是苦了你们这些药剂研发人员，呵呵……
(2)  此类药物，虽具有药理活性，但它的性质决定了依靠目前的制剂手段，尚无法开发出具有满意生物利用度的药物（从体外1%表面活性剂浓度都几乎无溶出、可窥测出！），故建议修饰其结构式，增加亲水基团、改善水溶性，使其能够满足目前制剂水平后再行研发。目前，国际上就有专门此类研究，对具有药理活性的新结构式从亲水性、渗透性等性能参数上予以分析，评判是否具有开发成制剂的可能性。如无、决不盲动！
(3)  如“偏向虎山行”，体外溶出势必加有机溶剂。申报至CDE，恐难以解释和通过。
(4)  您在研的，该不是国外已淘汰的新化合物吧！
以上拙见请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/23/2010 8:03 PM

农夫山

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hafuyu
谢老师，您好！非常感谢您在百忙之中抽空给我的回复！
只是我还是有些疑惑。因为是现场核查的老师指出我同事的累积溶出度计算公式是错的，他的观点和您是一样的，但当时这位老师也没说清楚为什么是错的。而我后来也推导了一下两个公式，我觉得两个公式都有道理呀，只是思考角度不同罢了！
您的公式是在当前时间点的溶出基础上加上前几个时间点的溶出量；而我同事的思考方式是：他认为随着取样时间点的增加，而溶质理论量（即标示量L）是不断减少的。
而这两种公式做出来曲线的趋势基本是一致的。我迫切的想知道：如果我同事的公式是错的，那究竟不妥在那里？而您的公式的优势又体现在什么地方呢？
期盼您的回复！
祝好！
网友 hafuyu：
你好！
溶出曲线测定时的操作分为两种方式，一种是取10ml，立即补10ml，此方式计算较为简便，如我公式所列；另一种是不补介质，此时杯中体积逐渐减小，则计算较为繁琐（我在溶出度系列文章中亦有，您可自行设计实际数字带入计算）。
由此，想必您可推算出自行设计公式的正确性了吧！
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/24/2010 6:58 PM





燕燕天使
谢老师：
你好！
我是ahwuyan。我有几个问题想咨询一下您。
1. 在15min内容出的药物必须要做容出曲线嘛？我用的是液相测容出，做容出曲线，工作量是相当的大。这不是主要的，主要的就是对快速容出制剂做容出曲线意义何在？
2. 在溶出介质的选择时，我们都习惯选择水、0.1mol/l盐酸，ph4.5的醋酸和ph6.8的磷酸缓冲液。但如果制剂在0.1mol/l盐酸酸性条件下很容易分解，参比制剂在0.1mol/l盐酸酸性条件下也分解，那我还需要对酸性介质进行研究嘛？做容出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？
3. 溶出度研究，药典规定的是6粒，而现在很多文献上都提出12粒的做法。那要是做6粒会不会不行呢？
感谢谢老师！期待回答！
网友 燕燕天使：
很高兴看到您的提问，我亦按照您的顺序逐一作答：
(1)  是的。但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
(2)  HPLC法测定溶出曲线看似工作量巨大，实际上如您有自动进样，则是事半功倍之举。
(3)  测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑溶出曲线测定办法：立即进样、或是使其全部转变成降解产物后再行测定；或是测定溶出杯中残留颗粒中的主成分含量，进而间接推导出主成分释放量，等等方法。不建议不测定！
(4)  测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！
(5)  众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
Devil  还请静心阅读本人撰写的溶出度系列文章，“工欲善其事、必先利其器”，随后您便可掌握精髓，科学从事了！
祝周末愉快！
上海药检所 谢沐风 3/26/2010 7:27 PM

农夫山

富强中国
尊敬的谢老师，您好，我是富强中国。
目前我在做纳米（混悬）制剂的体外溶出度研究，有一些问题想请教您！
1.滤膜的选择
由于是纳米制剂，所以我个人认为，普通的滤膜（0.22、0.45等）不能满足纳米制剂测定的需要，而应该选择用0.1微米或者甚至更小的滤膜。但是现在市售的滤膜有多种材质，如混合纤维膜、聚醚砜膜、尼龙膜等，不同的材质对药物的吸附会有不同的影响，我知道现在溶出基本上都用混合纤维素膜，但是考虑到经济上的问题，我个人想采用聚醚砜膜进行测定，不知可否
2.关于流通池
流通池法现在为美国药典第四法，现在商品化的流通池也基本上为欧美产，价格不菲，您是否听说我国现在有没有商品化的流通池
恳请谢沐风老师不吝赐教！
网友 富强中国：
您好！很高兴看到您的提问。
问题(1)：鉴于滤膜过滤带来诸多问题，建议不过滤，采用离心方式，取上清液测定。药典附录不是强制性规定，根据药品具体情况是完全可以更改的！
问题(2)：美国药典第四法装置目前没有国产化，亦不建议采用，因为通用性不强。建议采用改装的第二法即可。
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/30/2010 7:25 PM



富强中国
非常感谢谢老师指点迷津！
但是，离心测定纳米制剂的溶出我也考虑过，但是考虑到离心参数的考察是一个非常复杂、且工作量大的过程，于是乎有所退缩
原来一直认为溶出是一项非常简单的工作，现在越来越发现其中学问真的很大！
富强中国：
对于固体制剂而言、溶出度检测是灵魂与核心。其他指标与其相比、可谓无足轻重。相信随着工作的深入，您一定能体会到其中精髓。
当发现滤膜吸附存在强烈干扰时，与其深究其各种可能性，还不如采用离心法，更为便捷与具有通用性。如您采用的是通常5μm或10μm粒径色谱柱，2000rpm~3000rpm、5min足以；如为超高速HPLC、1.7μm粒径色谱柱，建议转速增至5000rpm即可。
祝试验顺利！
上海药检所 谢沐风 3/31/2010

农夫山

郭勤
尊敬的谢老师，您好，我是郭勤。
目前我手头上在研的两个仿制药品种，关于溶出度研究方面有如下几个问题想请教您：
问题一：
我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于1mg/片。参比制剂国家标准中溶出度测定时采用pH5.8磷酸缓冲液100ml小杯法，转速为40转每分钟，30分钟溶出不得低于80%。参比制剂经测定在水、pH5.8磷酸缓冲液和0.1N盐酸液中15分钟时溶出度为60%~70%，不符合免做溶出曲线的条件（15分钟溶出度必须大于85%）。
自制品在相同条件下5分钟溶出60%、15分钟溶出达90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来分析，本品通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！
请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性（f2）？另外本品用0.1N盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时（荧光衍生-HPLC法）发现参比制剂和自制品的HPLC图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗？
我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH值必须在5.8以上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于5.8，则继续用磷酸氢二钾将pH值调至5.8以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做0.1N盐酸也的溶出曲线吗？
【建议】 尽可能进行多介质比较。如在某一介质中，参比制剂RSD较大，建议测定样品数增至12个单位。不建议省略掉某一介质的研究！
问题二：
我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N盐酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。该药在美国FDA药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8磷酸缓冲液1000ml，50转/分钟，溶出曲线取样时间点为10min、20mi、30min、45min。经检测其市售参比制剂，发现参比制剂在水、pH6.8磷酸缓冲液两种溶出介质中15分钟即可溶出100%，而在0.1N盐酸液中测定时发现溶出15分钟时6片平均溶出度约70%左右，且波动范围60%~80%，反复测试三次均是同样情况。从HPLC图谱中看，用水和pH6.8磷酸缓冲液测定时HPLC图谱主峰锐利，且为单峰，当改用0.1N盐酸液时主峰峰宽加大，主峰面积变小，且在主峰前面新出现一杂峰。
从药片在溶出杯中测溶出时的崩散情况来看，无论是水、pH6.8磷酸缓冲液还是0.1N盐酸液，均能在5min左右完全崩散，参比制剂和自制品情况相同。
请问谢沐风老师，这种情况下还需要做不同溶出介质中的溶出曲线比较吗？是否可以仅测定在水和pH6.8磷酸缓冲液中15分钟溶出度超过85%即可？是否需要摸索检测方法做0.1N盐酸液中的溶出曲线相似性比较？如果做水和pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线比较，由于本品溶出速度很快，取样点该怎么设定，必须要1min、2min、3min、4min、5min、8min、10min、15min、30min、45min取样吗？
恳请谢沐风老师不吝赐教！
【建议】 我文章已有详尽描述：原研品在不同介质中的溶出行为有时会差异很大，仿制时以介质为基准、依次进行比较即可。
如主成分在某介质中不稳定、定量降解成某一杂质，建议通过液质联用仪测得降解产物结构式、知晓主成分降解路径后，设法得到该杂质的纯品，然后计算出其峰面积与主成分峰面积间的响应因子。 计算溶出度时，将该杂质峰面积换算成主成分峰面积后再与主成分峰面积加和计算，即可。
以上建议请斟酌！
上海药检所 谢沐风 2010-04-01

农夫山

燕燕天使
请问各位老师：
在做溶出度试验研究，为什么做PH4.5的醋酸缓冲液时，基线总是往上飘，而且飘得很厉害，几乎都是一针平，两针飘。我用的是液相，氨基柱，高氯酸—乙腈（5：95）为流动相，PH4.5的是醋酸-醋酸钠缓冲对。请指教！谢谢
网友 燕燕天使：
你好！这个问题刚刚有同仁来问过，呵呵……
其原因是流动相中有机相比例过高、与样品液“不相容”所致！
建议如下：精密量取溶出液1ml，精密加乙腈适量(1~5ml)，混匀，进样测定。对照品逆向操作：先用乙腈溶解后，再精密量取适量(1~5ml)，精密加溶出介质1ml，混匀，进样测定。《日本橙皮书》中有类似品种，采用的就是如上方式。
祝实验顺利！
上海药检所 谢沐风 4/5/2010 9:45 PM




cw_heavybird
尊敬的谢老师，您好！关于漏槽条件的试验，我想请教您几个问题：
1、漏槽试验按溶解度试验的定量处理可以吗？
2、漏槽试验允许超声吗？
3、关于将原料压制成片剂，然后按溶出的方法进行测定溶解量，可以使用吗？但是如果将原料压制成片剂，片剂的一些性质，如压力等也会影响其溶解性，怎么考虑呀？谢谢老师！
网友 cw_heavybird：
您好！感谢厚爱，如此有心将所有问题予以汇总与梳理。
您所说的漏槽试验就是指“溶解度测定试验”吧！测定溶解度时，建议不要超声，仅采用振摇方式。该实验具体操作为：取原料药粉末适量，精密加一定体积的溶出介质，振摇过夜至过饱和，滤过，通过液相测得溶解度。其他多余操作皆无需！
祝试验顺利！
上海药检所 谢沐风 4/5/2010 9:51 PM

农夫山

jingfenshi
谢老师，您好，我是jingfenshi，向您请教一个关于与参比制剂溶出曲线对比，并且用f2因子考察的问题。
供试品和参比制剂在水、0.1N盐酸、pH7.2磷酸盐缓冲液和pH4.0醋酸盐缓冲液中溶出都是5min即可达到90%的溶出。
请问如果是这样的情况，还能不能使用f2因子的方法进行评价？若能使用，怎么使用f2因子方法？若不能使用的话，要如何评价供试品与参比制剂的体外溶出情况？谢谢
网友 jingfenshi：
工欲善其事、必先利其器！还请静心阅读溶出度研究系列文章与该贴中的内容。
祝好！
上海药检所 谢沐风 4/6/2010 7:47 PM





cw_heavybird
谢老师，您好！我是cw_heavybird，向您请教如下问题：
1、对比FDA《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，关于12个剂量单位的问题，上述指导原则中均提到了12个剂量单位，通过您上述回帖中提到，如果6个计量单位可以说明问题，即可，变异系数达标即可，如果变异系数不达标，提升到12个剂量单位，甚至18个计量单位来说明问题，我想向您请教，12个计量单位是否强调不同仪器的测定差异，如一台八杯，一台六杯，早期进行一个缓释片研究中出现六杯仪和八杯仪数据差异显著的问题，想听听您的看法，谢谢！
2、我目前进行一个PH依赖型药物的普通片研究，分别对比了4条基本溶出曲线，检索国外的溶出方法为两点法，目前中国药典中有这种溶出方法的收录吗? 我们在研发过程中是否需要改进国外方法，变为一点测定法？谢谢！
网友cw_heavybird：
您好！请允许我来逐一回答。
(1) 关于12个单位样品的测定规定，可如此来理解：由于国外要求申报时的最小生产规模为10万单位或今后最大生产规模的1/10，根据统计学原理，推算出测定12个单位才具有统计学意义，为此有的溶出仪厂商甚至想生产出带有12个溶出缸的仪器，后因不太实际，只好作罢！而我国目前生产规模远小于该要求，6个单位已可具有一定代表性，故国家药审中心尚未对此作出强制性限定。
(2) 对于高变异性药物和精密度实在太不理想的原研制剂，可酌情增加测定数量，以期增强均值代表性，否则测定数据将无法准确表达样品真正内在品质！当然亦可放宽溶出度试验参数。
(3) 如是增加测定数量，为减小系统误差，当然最好是采用同一台仪器。不过，只要经过校正过的仪器间是不应有显著性误差的！如有，一定要探明原因。
(4) 质量标准中的溶出度拟定，目前国内尚无“两点法”，而国外已有，就是为防止制剂工艺上的“投机取巧”！当然建议撷取，这才是脱颖而出、卓尔不群的体现！相信国家药审中心老师一定会大力支持的！
(5) 再次强调：仿制药的精髓就是与参比制剂一致，不要怀疑与揣测参比制剂的商榷性，否则生物等效性试验就无需拟定上限了！
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 4/7/2010 10:43 PM

农夫山

cw_heavybird
谢老师，谢谢您的回复！还有个问题向您请教!
我们进行与原因制剂进行溶出曲线进行对比研究，有些项目对照制剂的溶出曲线坡度较缓，我们的样品坡度较快，但达到平台后基本一致，有一个这样的问题，对照制剂到我们手上与生产日期大约有一年半的时间，而我们的样品是刚刚制备出来的，这样在对比溶出曲线时能否产生漂移，听听您的见解，谢谢！
网友 cw_heavybird：
这个问题问得好！
科学的作法是：争取购买来市场上不同时间点的原研产品，分别测定溶出曲线，观其波动性。若只能购买来一个批号，取其进行加速试验，分别测定不同时间点溶出曲线，观其波动性。即便以上作法皆未实现或实施，通常情况下，波动性亦不应很大。
以上拙见望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 4/8/2010 7:29 PM




以祈祷为生
尊敬的谢老师，您好，有问题向您请教。
公司最近仿制一肠溶制剂，要和上市品种比较释放曲线，以f2因子计算相似度。请问释放曲线的比较也要象普通口服制剂那样做至少三种溶出介质吗？如果需要的话，那释放介质除了原标准中的释放介质，其余两种释放介质该怎么选？
网友 以祈祷为生：
磨刀不误砍柴工！
请静心阅读本人撰写的“溶出度系列研究”文章后便可知晓。
祝好！
上海药检所 谢沐风 4/8/2010 7:33 PM

农夫山

cw_heavybird
谢老师，有个问题向您请教。
我们目前开发了一些5类品种，包括片剂改成胶囊，普通片改成口崩片，将已改剂型与原研的剂型进行溶出曲线的对比研究，无法满足F2值的要求，这种情况的溶出曲线需要对比到什么程度，听听您的看法，谢谢！
网友 _heavybird：
现今早已不是前几年时的“疯狂期”，故建议这样的该剂型研发一定要慎重。
如确有必要，片剂与胶囊剂间应有一定相关性，故建议进行溶出曲线比较研究；普通片改口崩片剂的立题必要性请充分论证后确定，此时溶出曲线可仅供参考。
祝好！
上海药检所 谢沐风 4/12/2010 12:40 AM




ydxzluck
谢老师，您好！在您撰写的“溶出度系列”NO.5中，关于“溶出曲线相似性的判定”有如下描述：
【用于仿制药研发时】
(1)参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上 仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。
有些不清楚的地方！1）符合上述要求的话，就可认为相似，而不需要评价f2因子了吗？ 2）在该条件下，对各时间点的变异系数还有要求吗？比如说，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%。 谢谢！
网友 ydxzluck：
问题1：是的，只要满足参比制剂与仿制制剂15分钟平均溶出量均达85%以上，就认为两者体外溶出行为一致，进而无需再采用f2因子进行计算比较，
问题2：各时间点变异系数无要求，只要15分钟的RSD小于10%、即可。
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-04-13

农夫山

cw_heavybird
附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则(2005版药典和2010版药典的区别)
二、普通制剂  
（三）受试制剂  
2005年版：
受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，提供体外溶出度、稳定性、 含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。
2010年版：
受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内。
三、缓释、控释制剂
2005年版：
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。
2010年版：
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。
谢老师，您好！比较两版药典，关于溶出比较已经明确提出了要求，我想有几个问题向您请教：（1）关于普通制剂，在早期的研发中已经进行了不同溶出介质的对比研究，这里选择12片进行质量标准的对比检测，我们把数据附上就可以了吧？（2）关于缓控释制剂，需要3种以上的溶出介质等同性研究，早期研究中已经进行，不必再次提及吧？（3）关于这部分的理解，我们在申报资料中明确表述，就可以顺利衔接吧？请您指教！
网友 heavybird：
感谢您的细心与敬业，将两版药典关键之处的更改做了对比。关于新版中增加的“溶出度部分”，是我向起草老师献言的。
您的问题回答皆是否定。因为仿制制剂的核心之一是工艺放大，随着生产规模的放大，为确保内在品质的不变性、即与原研制剂比较的稳定性，由于用于BE试验的样品生产规模一般均较研发时大，故必须还要重新测定用于BE试验用样品的多条溶出曲线，以确保该样品内在品质的均一性。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-04-13

农夫山

xiemufeng
网友 acai213：
(2)  此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。此时，可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。
上海药检所 谢沐风 3/5/2009 8:14 PM
谢老师,您好,在您NO.5"溶出曲线比较"一文中有如下描述:
(3)原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。
a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，ƒ2因子大于50。
b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，ƒ2因子大于55。
c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，ƒ2因子大于61。
我的理解是，原研药在某介质中若溶出不达80%，则不必要加入表面活性剂等提高其溶出，而只需在该条件下评价f2因子即可，这与您之前提到的“增加转速或加入表面活性剂使溶出达80%以上”有冲突吗？还是这两种方法都可以呢？

农夫山

ydxzluck
谢老师,您好,在您NO.5"溶出曲线比较"一文中有如下描述:
(3)原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。
a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，ƒ2因子大于50。
b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，ƒ2因子大于55。
c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，ƒ2因子大于61。
我的理解是，原研药在某介质中若溶出不达80%，则不必要加入表面活性剂等提高其溶出，而只需在该条件下评价f2因子即可，这与您之前提到的“增加转速或加入表面活性剂使溶出达80%以上”有冲突吗？还是这两种方法都可以呢？
网友 ydxzluck：
(1) 感谢告知！经确认，美国FDA溶出度数据库现已更改为：
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm
(2) 当参比制剂在规定结束时间仍未达85%溶出量，日本倾向不放宽溶出度试验参数，直接测定仿制制剂后比较，并对评判标准进行细化、即如上所述；而美国倾向放宽试验参数，使最终溶出量达85%以上后，再行测定仿制制剂进行比较。 另外，质量标准中采用的那个介质中的溶出量必须达85%以上，如任何一条皆未果、就必须放宽试验参数了！
上海药检所 谢沐风 2010-04-14

农夫山

cw_heavybird
关于漏槽条件符合试验的溶解度问题。谢老师，您好！针对项目现考中老师提出的漏槽条件符合的问题，需要测定溶解度，采用下述方法完成是否可以，使溶解度换算达标，得到合适体积的溶出介质？谢谢！
1、取溶出介质配制过饱和溶液，静置过夜后测定原料溶解量。
2、将原料直接压制成片子，通过溶出度的方法测定原料溶解量。
3、将原料与辅料混合，通过溶出度的方法测定原料溶解量。
4、针对难溶药物，将原料与表面活性剂混合，测定溶出介质中原料的溶解量。
网友 heavybird：
您好！看来贵省的现场考核老师非常专业啊！
溶解度测定方法采用您所述的(1)法。至于溶解度与漏槽条件的关系，我在该贴中已有数次答复，建议您收索一下，便可知晓！
愿周末愉快、共同进步！
上海药检所 谢沐风 4/18/2010 2:31 PM

农夫山

LEO1982
尊敬的谢老师，您好，我是leo1982，工作中碰到一问题，特向您请教：
仿制一缓释制剂，规格较小，药物本身难溶于水，缓释材料用量也多，做释放度回收率试验时，回收率低，检测的准确度低。（尝试过按比例降低溶于容量瓶，按处方量投入溶出杯），测得回收率均偏低，约70-80%（HPLC检测），请问此问题如何解决。
谢谢！
网友 LEO1982：
你好！关于溶出度回收率问题，许多同仁皆有误解。溶出度是测定主成分溶解在溶出介质中的质量，而不是考察主成分是否能从片中全部溶出！
回收率试验结论是：若为HPLC法测定，只要辅料峰与主成分完全分离，回收率必然好！若是紫外法测定，空白辅料如有干扰，回收率肯定不好！
回收率试验操作如下：
(1)  取空白辅料，依法测定，观测空白辅料干扰结果。
(2)  取一定量主成分（溶液或是颗粒皆可）与100%辅料量混合，测定其中主成分，观测主成分是否与辅料产生吸附。测得结果与理论值在98.0%~102.0%即符合规定。
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 4/20/2010 9:03 PM

农夫山

dqq
谢老师：
首先感谢您在百忙中给我们解惑。我遇到一仿制药在pH3-5环境中稳定，药典规定的pH7.4磷酸盐中不稳定。我看了您前面的回复，“迅速、固定地转变成“某一物质”，建议溶液取出后，一者通过某手段，使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（预求知两者的转换系数）；二者，通过HPLC法将两者分离分别测定后，也将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。”后来我发现酸碱度还不是影响稳定性的主要因素，离子强度对其影响很大。（我测其在水（pH5.0）中是稳定的，但pH5.0的磷酸盐缓冲液就不稳定了，后来配不同浓度的pH7.4磷酸盐缓冲液来测其稳定性，认为离子强度对其影响大）
我的问题是：1）我可不可以稍微调整一下离子强度呢？虽然您的两种方案无可挑剔，但要搞清楚它们的转变过程，有时这个工作还比较难，虽然溶出介质是模拟体内的情况，一般最好不变动。
2）为什么现在研究药物含量测定和溶出度的溶液稳定性试验时都不提离子强度的影响呢？
网友 dqq：
您好！很高兴看到您的提问。
对于主成分在某溶出介质中不稳定的处理方式，若降解速率尚可承受、仍在可接受的测定误差范围内，首选还是“立即测定”！
采用不同离子强度的、同一pH值溶出介质是完全可以的。如日本磷酸盐缓冲液(pH6.8)配制法就与我国不同，离子强度只有1/2；又如日本的pH4.0溶出介质配制法由于美国不一致。所以，您完全可以进行适当调节。
“现今研究药物含量测定和溶出度的溶液稳定性试验时都不提离子强度”的原因，也许是因为各国药典中皆有固定配制法，大家皆已习惯采用此法、墨守成规罢了……
以上拙见请斟酌定夺！
祝周末愉快！
上海药检所 谢沐风 4/23/2010 8:47 PM

农夫山

lifisy
尊敬的谢老师，您好，我是lifisy
我们有个中药片剂作溶出，素片很好，6粒溶出比较均匀，但是一水溶性薄膜包衣，片子就容易在溶出杯底部，桨法75rpm，以至于6粒溶出偏差很大，45分钟，最慢的粘底的仅有60%，最快的不粘底的可以达到95%，请问可有解决方法？我们片子是900mg一片的，比较大，用蓝法是否可行？
网友 lifisy：
精密度不佳原因，想必为包衣后、片子粘附于杯底不同部位所致。
对于900mg、具有较大体积的片剂，采用转篮法亦非理想，建议采用沉降蓝，如此便可将样品固定于杯底同一部位了。
祝试验顺利、五一节快乐！
上海药检所 谢沐风 4/29/2010 8:16 PM

农夫山

wuxiaotao1117
尊敬的谢老师，您好，我是wuxiaotao1117
1、现在有一3.1类品种，主药在水中和在不同PH条件下，以及加入不同的吐温80、SDS，药物的溶解度均无改善，溶解度较差。此品种规格为200mg，我们采用四种不同的溶出介质，采用900ml，浆法75转，1小时溶出仅35%，6小时才39%，12h几乎无变化（药物已达到溶解平衡）。
2、经查，原研公司采用流通池法测定（美国药典四法），限度为5小时65%，12小时为85%。
3、请问，我们仿制时，是否要按照中国药典附录，但是药物已达到溶解平衡，该怎么建立标准？
4、我们是否可以购买流通池进行溶出度研究，以及建立溶出标准？国家局是否认可这种方法。
丁香园会员wuxiaotao1117：
您提的问题非常好！有以下两种方式可供选择：
(1)  购买美国药典第四法装置，进行处方筛选与工艺研究，并最终拟定第四法，理由为国外原研采用该法。至于药审中心老师是否认同与批准，可能就要看您的运气了。如顺利批准上市，虽检测法通用性较差，但却独一无二，自有利弊！
(2)  采用桨板法，以国外上市原研品为参照、放宽溶出度试验参数（最多至：桨板法、100转、加3.0%浓度表面活性剂，质量标准拟定时间点可滞后，溶出限度亦可适当降低），并以此进行处方筛选与工艺研究，以确保其后临床试验的成功率。
以上拙见望斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 5/4/2010 8:09 PM




lifisy
尊敬的谢老师的回复
经过您的建议，用沉降蓝溶出精密度可以解决，但溶出速率明显和素片比低20%，用篮法溶出率不行。请问谢老师，您还有什么办法解决薄膜衣片黏附溶出杯的方法，桨法100rpm可不可以？
网友 lifisy：
您好！
对于您所研制的品种，解决精密度的最好办法是采用沉降蓝。
至于可否放宽至100转，是要有根据与验证的：即如体内生物利用度符合临床要求，120~150转皆可，如体内生物利用度不符合临床要求，不要说100转，就是75转都不行，只能用50转！总之、溶出度试验参数的验证与筛选过程才是药审中心老师最为关注与重视的，而非根据“已压制好的制剂和测定结果”！
望斟酌。祝好！
上海药检所 谢沐风 5/4/2010 8:14 PM

农夫山

yangtongxue
尊敬的谢老师，您好，我是yangtongxue，我们现在要按USP的标准做溶出仪的PQ，请问现在USP中用泼尼松溶出度校正片做的可接受标准是多少？，本人上USP官网上查到的数据如下：  
# of vessel
Thumbs down  
    1st Stage of Two-Stage  2nd Stage of Two-Stage
    GM*   %CV   GM*   %CV
1.篮法  6  58.4-66.3   ≤8.2  53.9-71.8   ≤9.6
  7  58.4-66.2 ≤8.2 54.0-71.7   ≤9.5
  8  58.5-66.2   ≤8.3  54.0-71.6   ≤9.4
2.桨法  6  38.2-44.9   ≤8.6  34.5-49.7   ≤11.2
  7  38.3-44.8 ≤8.6  34.5-49.7   ≤11.0
  8  38.3-44.8   ≤8.6  34.6-49.6 ≤10.9

农夫山

yangtongxue
尊敬的谢老师，您好，我是yangtongxue，我们现在要按USP的标准做溶出仪的PQ，请问现在USP中用泼尼松溶出度校正片做的可接受标准是多少？，本人上USP官网上查到的数据如下：  
# of vessel
Thumbs down  
    1st Stage of Two-Stage  2nd Stage of Two-Stage
    GM*   %CV   GM*   %CV
1.篮法  6  58.4-66.3   ≤8.2  53.9-71.8   ≤9.6
  7  58.4-66.2 ≤8.2 54.0-71.7   ≤9.5
  8  58.5-66.2   ≤8.3  54.0-71.6   ≤9.4
2.桨法  6  38.2-44.9   ≤8.6  34.5-49.7   ≤11.2
  7  38.3-44.8 ≤8.6  34.5-49.7   ≤11.0
  8  38.3-44.8   ≤8.6  34.6-49.6 ≤10.9
网友 yangtongxue；
您好！很高兴看到您的提问。
首先阐述一下“美国药典使用溶出度校正片的初衷”：溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距溶出杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行设计的某些仪器予以校正与核准，唯独溶出杯的形状目前尚未有任何仪器能对其进行测试与评估。理论上要求溶出杯内部底部为一圆整半球形，但由于玻璃杯几乎皆为人工烧制，且厚度不易烧制均一，故有时会出现杯与杯之间差异较大的情况。如下所示：
侧窥：
俯视： （标准投影形状如右侧所示）
如此，便导致溶出杯内部底部形状为一不规则半球形，转动时形成“乱流”，有时导致对样品本身溶出度评估的偏差、甚至错误！为此，美国药典引入了校正片（当然还包括桨杆与溶出杯间的匹配性）。
知晓以上原理后，如追求理想化，则最好在校正、符合要求后，按校正时的位置，固定每个桨杆和溶出杯置于溶出仪的位置，以避免因不同位置所产生的偏差（置于溶出杯在今后试验中的磨损，本人认为可以忽略）。
美国药典网站上“Description of the Upcoming Change in Data Analysis for USP Dissolution Performance Verification Tests”一文中，已有详细描述，相信您自会“按图索骥”、进行试验与评估的。其中含义诠释为：“6个溶出杯”、“每个试验数据皆应在58.4%–66.3%范围内”、“6个数据的RSD应小于8.2%”……
祝试验顺利、周末愉快！
上海药检所 谢沐风 5/8/2010 9:59 AM

农夫山

chennanright
尊敬的谢老师您好，拜读了您的数十篇回帖，感觉受益匪浅。目前，第一次接触一个化药5类普通片剂改胶囊的课题，是一个降压药，我的问题是在与对照药做溶出曲线相似性研究时，是否和6类仿制一样，在各种溶出介质中的F2>50就可以了，还是有其他更苛刻的要求，谢谢。
网友 chennanright：
很高兴看到您的提问！
您所进行的改剂型研发，由于其后生物等效性试验的参比制剂亦是选用片剂，该研发胶囊剂所进行的处方筛选与工艺研究应以片剂为参照，故体外溶出曲线相似性仍要求满足f2因子大于50。关于溶出度的其他研究应不再需要。
祝好！
上海药检所 谢沐风 5/10/2010 8:59 PM