【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖续二

农夫山

ekeliusi
谢老师：
您好，在学习本帖前面内容的时候看到您对某个问题有如下回答：“只要在某一溶出介质中，参比制剂与仿制制剂15分钟时溶出量均大于85%，就可断定两者体外溶出行为在该介质中相似，没必要再采用f2因子予以评价，因为两者皆已不受胃排空时间的影响。”因此有一个问题：肠溶制剂是否能按“15分钟溶出量均大于85%来判断仿制制剂与参比制剂溶出相似”？还是只能用f2因子予以评价？
网友 ekeliusi：
您好！肠溶制剂依然可按照上述标准予以评价。
祝好！
上海药检所 谢沐风 8/27/2010 8:10 PM




renxia205
谢老师：
您好！
最近做一个难溶药物的片剂，原研资料溶出方法为pH4.5的PBS，1000ml，75rpm。桨法。
此药物在PH3-5的溶解度最大，在酸性和水中几乎不溶。
我们做的片剂与原研制剂进行了溶出度对比，
pH4.5PBS中一致。
在PH6.8PBS、pH1HCL和水中溶出度均未超过30%。
四种介质的溶出行为基本和对照制剂一致，但由于在上面三种介质中未达到溶出平台，是否必须要做加入表面活性剂的水中的溶出曲线比较？
如果加入表面活性剂的水中的溶出曲线有显著性差异，是不是可以证明处方依旧存在明显差异？需要改进？
请您指教！
谢谢！
网友 renxia205：
你好！很高兴看到你的问题。
当两制剂最终溶出量皆较少时（如像你所研制品种尚未达30%），如直接进行比较，恐因数据小、导致彼此间即便有显著性差异的情况下亦会被错判成“一致”，故建议逐步放宽溶出度试验参数，使参比制剂最终溶出量达85%后，再在该条件下测定仿制制剂，然后观测两者溶出曲线是否一致来确认最为理想的处方筛选与制剂工艺。
希望你能进行以上研究。祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 8/29/2010 10:10 PM

农夫山

cw_heavybird
谢老师，您好！我现在做一个分散片，已经进行到报产阶段，但是发现我们采用的篮法100转，900ML水为溶出介质的方法出现颗粒堆积现象，现在考虑改成桨法75转来解决这个问题，是否可行，谢谢老师！
网友 cw_heavybird：
你好！很高兴看到你的提问。
申报的不同阶段，只要有根有据、合情合理，对于质量标准进行更改与完善，是完全可以的，这也是国家新药审评中心提倡的。因为随着对该产品认知的不断深入，质量标准本身就是一个不断完善与成熟的过程。
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-08-31




zcter2
谢老师，您好！我在做一个胶囊的仿制药溶出比较研究的时候遇到一个问题，希望得到您的指点。在做不同溶出介质中溶出比较研究的方法学时，在ph6.8磷酸盐缓冲液中进行波长扫描，发现最大吸收跟药典上的相差了6个nm（药典是用0.1mol的盐酸做溶出介质），远超过了正负2个nm的允许范围，空白溶剂没有吸收，也排除了仪器自身问题，这种情况下，选用检测波长时，是按药典的做，还是按我们扫描出来的最大波长做呢？
网友 zcter2：
该情况下选用即时测定时扫描出来的最大波长进行检测。
药典中的波长与其不一致，是因溶剂不同所致。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 8/31/2010 9:46 PM

农夫山

yueguang6556
尊敬的谢老师您好：
我是yueguang6556，我对于溶出度的影响因素很感兴趣，在这里想问你一个问题，难溶性原料药的粒径会影响溶出度，但是这个原料药的粒径限度要怎么制定呢？
期待老师的回复！
网友 yueguang6556：
你好！
用不同粒径分布的原料药直接进行溶出曲线的测定，然后将这些不同粒径的原料药制成制剂中间体后再进行溶出曲线的测定，根据以上结果综合确定出“原料药的粒径分布”。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 9/9/2010 7:20 PM




yueguang6556
先谢谢老师的宝贵建议！
不过还有不太明白的地方，就是“不同粒径分布”指的是不同筛网下的原料药的粒径吗？
还有就是制成制剂中间体这点不太明白。
还希望得到老师更详细的指导建议！
网友 yueguang6556：
抱歉！是本人陈述不够详尽。
“不同粒径分布”是指用粒度分布仪测得结果，而非是采用筛网筛分所得的粗略结果。
制剂中间体，是指“不同粒径分布”的原料药粉末经相同制剂工艺、或不同制剂工艺后，观测其溶出行为改善（单纯）原料药溶出行为的程度，从而更好地评估处方与制剂工艺的优劣。
以上拙见望斟酌！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 9/11/2010 9:23 PM

农夫山

ltxin2009
要想真正提高仿制药的质量，必须让药检所进行溶出度曲线复核，因为，溶出度曲线造假太容易。
网友 ltxin2009：
您好！
诚如您所言、该点尤为重要；更为重要的是：国家制订标准溶出曲线库等一系列事宜。期待着我国技术法规走向成熟、臻于完美的那一天早日到来！
愿大家共勉！
上海药检所 谢沐风 9/6/2010 9:34 PM




折叠引用
coucohyh
谢老师您好！
经常上这里学习受益匪浅。
有一问题：
我们准备对某个口服产品报增加规格的补充申请，这个产品是个很老的产品，国内上市几十年了，在申报材料中需要做四条溶出曲线对比吗？可以只按中国药典方法做溶出检验吗？
网友 coucohyh：
你好！
按目前的技术要求肯定是需要的。建议您还是进行多条溶出曲线对比研究，以免报到国家药审中心带来不必要的发补。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 9/14/2010 9:39 PM

农夫山

sdyangjin
谢老师您好：
最近在做一个小规格的片剂，在不同溶出介质中进行与参比制剂的溶出曲线对比，发现自制制剂比参比制剂溶出的快，其中在三种溶出介质中两者在15分钟的溶出度均大于85%，在一种溶出介质中自制制剂15分钟溶出度大于85%，参比制剂小于85%，由此是否可以得出自制制剂与参比制剂不一致但是优于参比制剂？谢谢！
网友 sdyangjin:
仿制制剂溶出曲线快于参比制剂，并不能说明质量优于参比制剂，也许可能会出现生物利用度高于参比制剂，超出规定的高限，故仿制制剂原则还是尽可能与参比制剂一致为佳。
望斟酌！
上海药检所 谢沐风 9/19/2010



折叠引用
litongjin5199
谢老师您好: 预祝您十一长假快乐！
我最近在做一个小规格的水难溶性药物制剂（复方激素制剂），在进行溶出介质筛选中发现从pH1.0到6.8都不溶解。后采用在水中加入一定浓度表面活性剂吐温80，15分钟的溶出度可大于85%。
提出的问题为：品种为普通口服片剂，还需在pH1.0到6.8介质中加入表面活性剂后与市售曲线
一一进行相似因子比较吗？
网友 litongjin5199：
你好！
仿制药研发思路，是首先取市售品，对其进行“剖析”（剖析过程请详见本人撰写的“溶出度研究系列文章”）。如市售品在规定时间内溶出量很小、无法进行比较时，应予以适当放宽溶出度试验条件，但放宽的极端参数为：桨板法/100转、加浓度为3.0%的表面活性剂。
望思忖斟酌。
上海药检所 谢沐风 2010-09-26

农夫山

yixiuli
谢老师 您好
我是yixiuli，我想请教谢老师您，我在做一个颗粒剂，主药易溶于水，这样用做溶出度试验吗？
期盼您的回复！谢谢了！
Yixiuli 网友：
你好！
仍建议进行溶出度研究：对于易溶于水药物的颗粒剂，应在各溶出介质中、在桨板法/50转条件下，15分钟均达85%溶出量。如具备此条件，则可在质量标准中不拟定溶出度检查项；若有介质未满足，则应在质量标准中拟定溶出度检查、并制订该介质。
以上拙见望斟酌定夺！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-10-20

农夫山

libiaoail
谢老师好，我做溶出是一直看着您的文献走过来的，受益匪浅。现在工作中有几个问题希望老师能帮助解决一下：
1、沉降篮问题 05药典规定如片或胶囊浮于液面，应装入沉降篮内。而10药典规定当品种项下规定需使用沉降篮时使用。这个变化是质的变化啊。我现在做一个胶囊，浆法，浮于液面，标准上没有说使用沉降篮，这个应该怎么做？
2、中药的溶出问题 因为特别长时间没有做过中药了，现在又要重操旧业，中药仿制是不是要做溶出曲线拟合？如果做的话，比如测定几个含量的品种，是用一个含量考察还是几个含量都要考察？
3、我现在做的几个品种的原研样品的溶出曲线较日本公布的溶出曲线，在几种介质里都快，根据老师的经验，我的问题出在哪里？是不是水的原因，我用的是我厂的纯化水，我同学说他那里做的溶出用蒸馏水和娃哈哈纯净水做的溶出更是相差好多倍，请问我们应该用什么水？
4、用比如ph4.5的乙酸盐，欧洲药典和中国药典的配置相差很大（6倍），用哪个比较好？
5、有一个品种，以介质为空白校正紫外，做辅料干扰试验，如果辅料用容量瓶超声溶解，结果测定就没有干扰，如果把辅料放溶出杯里做溶出方法测定，辅料有10%的干扰，多次试验皆是这样，请问这个原因何在？
6、再提漏槽条件，漏槽条件是测定原料在溶出介质的溶解度，但是溶出是用制剂做的，因为制剂本身可能有增溶作用，使得制剂在介质中成分的溶出比原料的高。这样原料做出的漏槽条件有什么意义，是不是用制剂做更合理一些？
希望谢老师能帮我解决困惑
祝谢老师工作顺利！！！
网友 libiaoail：
你好！近来出差在外、回复延宕，还请谅解。很高兴看到你的问题，逐一答复如下：
1、沉降篮问题 05药典规定如片或胶囊浮于液面，应装入沉降篮内。而10药典规定当品种项下规定需使用沉降篮时使用。这个变化是质的变化啊。我现在做一个胶囊，浆法，浮于液面，标准上没有说使用沉降篮，这个应该怎么做？
【答复】 如该质量标准执行2005年版、则可加沉降蓝；如该品种执行2010年版，则不可以加沉降蓝。
2、中药溶出问题 因为特别长时间没有做过中药了，现在又要重操旧业，中药仿制是不是要做溶出曲线拟合？如果做的话，比如测定几个含量的品种，是用一个含量考察还是几个含量都要考察？
【答复】 好像目前国家药品审评中心尚未有此规定，故建议先不进行。
3、我现在做的几个品种原研样品溶出曲线较日本公布的溶出曲线，在几种介质里都快，根据老师经验，我的问题出在哪里？是不是水的原因，我用的是我厂的纯化水，我同学说他那里做的溶出用蒸馏水和娃哈哈纯净水做的溶出更是相差好多倍，请问我们应该用什么水？
【答复】建议首先测定试验用的“水”的“pH值”，随后采用该水测定原研品和自制仿制品，如此便可消除系统误差。若结果表明两者差异显著，则是制剂工艺与处方筛选问题，进一步优化。
4、用比如pH 4.5的乙酸盐，欧洲药典和中国药典的配置相差很大（6倍），用哪个比较好？
【答复】 首先根据原研厂国别，确定采用何国药典配制法，随后比较该介质与中国药典介质间有无显著性差异。如有、采用彼国药典配制法；如无、采用我国药典配制法。
5、有一个品种，以介质为空白校正紫外，做辅料干扰试验，如果辅料用容量瓶超声溶解，结果测定就没有干扰，如果把辅料放溶出杯里做溶出方法测定，辅料有10%的干扰，多次试验皆是这样，请问这个原因何在？
【答复】 外力不一致，导致辅料在介质中溶解的物质不一致，故干扰不一致。此种情况，采用HPLC法测定。
6、再提漏槽条件，漏槽条件是测定原料在溶出介质的溶解度，但是溶出是用制剂做的，因为制剂本身可能有增溶作用，使得制剂在介质中成分的溶出比原料的高。这样原料做出的漏槽条件有什么意义，是不是用制剂做更合理一些？
【答复】 测定原料药在各pH值溶出介质中的溶解度至关重要！测定后即可。无需再用漏槽条件理念去推算所采用的溶出介质中应加入何浓度表面活性剂。
以上拙见望斟酌！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-10-20



sdwj123
谢老师，你好，我是 sdwj123
就溶出度试验，拜读了你一系列文章。
现在遇到点小问题还望你能够抽出时间，指点一下：
1、前面也看到网友提出片剂在溶出杯混悬状态，做溶出曲线时取样会取走部分。（一品种采用滴定法测的含量，取的样自然较多（每次近100ml)，这样严重影响了接下来的溶出度测定，应该如何进行呢？）
2、改剂型，如已获得参比制剂（胶囊），我做片剂时，这片剂和胶囊溶出曲线上如何要求？
3、见到日本的一些制剂溶出曲线，很多都是做到6小时，在我们遇到速释制剂在难溶的介质中，优先考虑放宽溶出条件呢还是延长时间至6小时？
期盼回复……
谢谢
网友 sdwj123：
你好！近来出差在外、回复延宕，还请谅解。很高兴看到你的问题，逐一答复如下：
(1) 若取样量过大，建议采用补液方式：补充同体积、同温度溶出介质。累积计算公式的Excel文档已给出。
(2) 现今改剂型请一定谨慎，若无绝对必要性，建议不要进行，否则药审中心会认为立题依据不足，毫无必要性。若更改确有必要性，本人认为可借鉴胶囊剂。
(3) 优先考虑做到6小时。因为在严格的溶出度试验条件下、一个缓慢的溶出/释放曲线更能揭示和剖析药品内在品质。
以上拙见望斟酌！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-10-20

农夫山

wenjieer
谢老师您好，我有个问题想请教您，测溶出曲线，如果主药溶液稳定性不好，用液相测定，进完所有的针需要的时间很长，曾经做过一个品种，曲线先上去后慢慢向下倾斜，这该怎么判断溶出相似性呢？
网友 zws78 和wenjieer：
还请仔细阅读“溶出度研究系列文章”和“本提问帖中的内容”，便可知晓。
“工欲善其事、必先利其器……”
上海药检所 谢沐风 10/22/2010 10:20 PM




yueguang6556
老师好，我现在在做一个缓释片，包了肠溶衣释放的和进口品的一致，但是换了胃溶的包衣，释放比进口品的快，因为查到国外这个药的包衣没有说是肠溶的，所以想问一下，我这个缓释片能用肠溶性的包衣材料包衣吗？还是只能用胃溶性的包衣材料包衣？
网友 yueguang6556：
你好！
建议以体外溶出曲线一致为准，采用肠溶衣包衣。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 10/26/2010 9:19 PM

农夫山

billy9002
您好，
请问对于单面打孔的渗透泵或者缓释双层片，这种两面不对称的片子，在用浆法做体外溶出试验时其片面朝向对于溶出释放的影响如何处理？在做质量标准时，是否需要在标准中明确片子的朝向，这样是否不太好？
网友 billy9002：
你好！很高兴看到这个问题。
片子朝向无法通过人工控制、应是随机行为，只是会在沉于杯底瞬间存在。关键是：样品是否在整个溶出过程中一直在悬浮、而没有沉于杯底。如出现此种情况，建议采用沉降蓝，使样品固定于杯底。
以上建议请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-10-27




ivy198558
亲爱的谢老师：
您好！
每天关注这个帖子几乎成了我的习惯，让我受益良多，感谢您的无私奉献！
我今日有幸接触一个一类新药的制剂研究，此化合物在多种介质中均难容，尝试过您的溶出度各号文件中提及的多种溶出介质，各pH盐酸，缓冲液，0.1%-1.0%SDS，模拟人工胃液肠液均难溶，最后得出0.1mol/L盐酸+0.8%tween-80可以作为其溶出介质，但是这是药典中没有采用过的溶出介质，我想请问谢老师，如果选用这样一个溶出介质，我需要什么材料支持它通过药审中心的审核呢？药典中有用tween-80的溶出介质例子，但是浓度都比较小，在0.1%左右，但是0.1mol/L盐酸+0.8%tween-80已经是尝试所有能用的办法了，老板只丢出话来，让我从制剂方面想办法，我真的已经不知道怎么办了，请谢老师帮帮我！
网友 ivy198558：
感谢如此厚爱与信任！
所提及的、未见过药典中有采用0.8%吐温-80 盐酸液作为溶出介质，想必是指中国药典吧。其实在日本橙皮书和美国FDA溶出曲线数据库中，采用该介质的品种很多，药审中心老师亦会认可的，请放心。
加入表面活性剂的最高浓度可为3.0%，故0.8%浓度完全可接受，但需在申报的10号资料中有详尽的验证、推导过程。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-10-28

农夫山

janorange
尊敬的谢老师，您好，我是janorange，对于原料药的溶出很感兴趣，请问：我在某些文献中看到，难溶性化合物有两个因素限制它的吸收，一个是溶解限制型吸收（solubility-limited absorption），另一个是溶出限制型吸收（dissolution-limited absorption）。原料药CMC混悬给药和原料药用助溶剂溶解（分完全溶解和部分溶解两种情况）给药相比，后者对吸收的提高，到底是因为助溶剂改善了溶解度，还是助溶剂改善了溶出？
我在文献中看到，化合物的溶解度实验一般要做24h（不同时间点采样，确定达到平衡），但是药物在小肠的滞留时间只有3-4h，原料药的溶出是否也是一个很重要的因素？
我不是学药剂的，对制剂知之甚少，最近碰到药剂方面的问题，忘谢老师不吝宝贵意见。
非常感谢!
网友 janorange：
你好！本人亦非药剂专业，故不敢造次。
原料药溶解度试验进行24小时的目的，是为测定饱和浓度，而非过程中的变化趋势，故无需测定不同时间点。
望斟酌！
上海药检所 谢沐风 10/28/2010 8:15 PM





捕风的汉子
可爱的谢老师，您好，我是捕风的汉子，以前曾经追捕过您，未遂！呵呵！
有个问题请教您，在进行难溶性药物制剂（如环糊精包合物或固体分散体）的溶出度试验时，需要筛选溶出介质，筛选溶出介质的前提是需符合漏槽条件，如果以原料在纯水中的溶解度来试验，以水为介质，肯定是满足不了漏槽条件，但在处方筛选过程中，我们又希望以水为溶出介质来评价处方，想问，我们在8号资料里，可否选用水作为溶出筛选介质，而质量研究中又选定其它介质？
另外，部分难溶性药物处方的溶出试验表明，这种难溶性药物制剂在水中的溶出量却大大超过了原料在水中的溶解度，个人认为可能是难溶性药物制剂中的辅料分散到介质水中，可使药物形成过饱和溶液。基于此，我想问，在进行这类药物的漏槽条件试验时，可否不在纯水中而在含有辅料的水溶液中进行饱和溶解度试验？
非常感谢，祝一切顺利！
网友 捕风的汉子：
你好！关于“漏槽条件”的理解与应用，您有所误读了，还请查看该贴中之前的回答。
“处方筛选与制剂工艺研究”、以及“质量标准研究与制订”，皆需进行多介质，而非1-2个介质。
望斟酌！
上海药检所 谢沐风 10/28/2010 8:23 PM

农夫山

adamy2008
尊敬的谢老师，您好，我是adamy2008，对于药物释放很感兴趣。
请问：缓释片进行释放度试验中发现3个杯中样品在2小时后发生崩碎现象，六个杯中的数据虽然都在限度内，但极差较大。想请问谢老师，这种崩碎现象是否正常？其次数据在限度内的情况下，对六个杯释放度的数据的偏差有没有要求？期待老师的回复！
网友 adamy2008：
你好！
本人认为这种“50%样品出现崩碎现象”不正常。如进行普通检测、由于没有精密度要求，尚可；但若是进行申报，研究资料中要求罗列出具体数据与标准差，就不符合规定了，样品如此不均一、说明制剂工艺和处方仍有待完善。
祝工作顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-11-11




irene0922
尊敬的谢老师，您好，您辛苦了！我是irene0922，有个问题想请教您。
我们现在在做一个仿制片剂的溶出曲线，原研片剂标准规定30min溶出75%即可，测定原研溶出发现，原研在水、0.1mol/L盐酸、PH=4缓冲液、PH=6.8缓冲液中，15min溶出均达90以上，按原则，15min溶出超过85%，则无需进行溶出曲线比较，只需仿制品15min溶出超过85%即可。但是FDA网站上却规定，此片剂溶出曲线的取样点为10、20、30、45min。那么仿制此片剂，溶出是否只需比较15min的溶出，还是按照FDA的取样点比较溶出曲线？
网友 irene0922：
你好！
确实存在你提出的情形：FDA溶出曲线数据库与取原研品实测数据有些相悖。本人建议：以取原研品实测数据为准。
猜测：FDA在审评该仿制药时，出于“填写”该数据库的需要，直接撷取了申报资料中溶出曲线检测点而已。
望斟酌思忖！
上海药检所 谢沐风 2010-11-16

农夫山

sdsd88033
尊敬的谢老师您好，我最近在做一仿制药溶出曲线，在药典规定的PH7.5介质中与原研药15分钟就达到90%，曲线拟合度很好，但在PH1介质中与原研药溶出都很低，两者均为60分钟才30%，与原研药的f2值大于50%，这种情况下我需要改变条件提高原研药的溶出度再与其对比吗？
网友 sdsd88033：
你好！
建议放宽溶出度试验参数，首先使参比制剂最终溶出量达85%左右，再在同条件下测定仿制制剂。因为当两者溶出量均较低时，即便彼此间溶出行为有差异、但由于没有一定的“幅度或落差”，使得无法辨认知晓。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-11-17

农夫山

yixin1977
谢老师，按照您所说，我试验了增加十二烷基硫酸钠，加量增加到2.5%，但仍然没有效果，后改用吐温80，仍然无效，请问，我是否可以给原数据乘以相应系数，使之达到85%，再比较之。盼复！
网友 yixin1977：
你好！
鉴于试验结果，建议进行剂量倾泻(dose dumping)试验：遴选出一最具区分力介质，其中分别加入0%、5%、20%和40%乙醇，测定两制剂溶出曲线，观测彼此吻合度。试验后请告知结果……
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 11/19/2010 8:34 PM

农夫山

yjf870
谢老师，我是yjf870，我也有一个问题想请教您。我现在在做一个仿制药，自研药品和上市药在PH1.2溶出介质中溶出较低，达不到85%，约为40%左右，也加了表面活性剂，效果也不理想，我看到您以前的讲课资料，其中有一条是这样写的：参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差在±9%范围内；或F2因子大于53。如果我按这一条来判断是否相似行吗？还是必须重新做？或者倾斜实验？另外，谢老师，由于我的样品不溶于水和酸性环境，在做水、PH1.2、PH4.5时标准品都不溶，做水介质时我现将标准品用氨水溶解，再用水稀释到相应浓度作为对照，可再做其他两种偏酸性的介质时，一开始也用稀氨水助溶，再用介质稀释问题出来了，标准品会从介质中析出，请问谢老师，我做这两种介质中的溶出曲线时能用做水介质时的标准溶液作对照吗？我可不可以这样理解：仿制制剂和参比制剂都用同样的对照溶液，这样即使有误差也是同样的误差，我们比的是相似性和趋势，好像影响不是很大呀，盼您回复，祝工作愉快！
网友 yjf870：
你好！问题已阅。
(1)  该判断标准是遵循《日本口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则》中溶出度试验部分。本人早已将该系列指导原则翻译完毕并呈交给药审中心，现今已作为中心内部评审资料用，故可放心使用。
(2)  倾泻试验【dose-dumping test、通常采用极大转速100-200转或溶出介质中加入0%-40%乙醇量，以证明仿制制剂能像原研制剂那样“收放自如”！】亦属体外研究的一部分，但建议该部分内容不要与一般剖析内容放在一起，最好在申报资料中分别罗列。
(3)  难溶性原料药可采用乙醇或甲醇浓配后，再用各自溶出介质稀释办法。
(4)  还请详尽阅读“该提问汇总贴以上内容”和《溶出度研究系列文章》，“工欲善其事、必先利其器”。
(5)  祝试验成功、研发顺利！
上海药检所 谢沐风 11/22/2010 10:08 PM

农夫山

franklinly2
谢老师，您好！
我在做一个24小时释放的缓释制剂，原料药在水中溶解度为3ug/ml，在0.1mol/L盐酸中溶解度为1.2ug/ml，在pH4.5缓冲液中溶解度为1.3ug/ml，在pH6.8磷酸缓冲液中溶解度为68ug/ml，pH7.4磷酸缓冲液中溶解度为257ug/ml。
在进行溶出度比较时，在pH6.8和7.4以及水的三种条件下，自制品和原研品拟合较好，f2大于70，但在pH1.2和4.5两种酸性条件下原研品和自制品都发生了分解（分子中有两个酰胺键），HPLC显示杂质峰超过了主峰。请问这两种条件下如何比较溶出曲线。请谢老师指明方向！谢谢，期待您的回复。
网友 franklinly2：
你好！
对于主成分在某溶出介质中不稳定情况，仍然建议研究测定。可采取如下几种方式：
(1)  迅即测定。即HPLC仪所有前期工作完毕后（对照品皆已测定完毕），再开始测定样品。
(2)  如降解仍十分迅速，建议逐一样品试验、立即进样测定。
(3)  如仍未果，探明定向降解产物后，研究出该产物与主成分间质量转换因子，再行测定。
(4)  或测定溶出杯中主成分残留量，从而推算出主成分已释放量。
以上拙见望斟酌定夺！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 11/24/2010 8:04 PM



beijing_2008
谢老师，您好！
有个问题想向您请教，如果原研药品（主药难溶于水）在10min左右溶出达到80%以上，15min达到100%，对于这种溶出较快的药物，我们在进行溶出曲线对比时，如何选择取样时间点，如果与市售溶出曲线一致且在15min内溶出达到100%，是否可以不将溶出度订入质量标准。盼望老师您回复，祝好！
网友 beijing_2008：
你好！
测定时间点选择5、10、15、20分钟即可，因为15至20分钟已出现平台期。
质量标准中不拟定溶出度检查项的条件是该药物可豁免BE试验，故请参阅“可豁免BE试验药物的条件”。
祝好！
上海药检所 谢沐风 11/27/2010 8:59 PM

农夫山

swane
谢老师：您好
有个问题请教。在做仿制品种时，如果FDA有推荐溶出度条件，我是否还需要进行溶出条件的选择，如推荐介质是1%十二烷基硫酸钠，还要进行十二烷基硫酸钠浓度的选择吗？如：0.5%。如果需要，我是否应该用上市的对照样品？希望得到您的帮助。谢谢。
网友 swane：
你好！这是一个非常好的问题，之前亦有同仁来询问过。
美国FDA公布的溶出度曲线数据库，是研发企业采用申报样品测得，但其后的上市样品有可能因生产规模的放大，在处方和工艺上有所调整与完善，溶出度试验条件出现一定的改变（曾有不一致情况发生），故还是建议购买来原研厂家上市样品进行测定后综合评判。
同时，为保证其后进行的生物等效性试验尽可能成功，亦应对参比制剂进行深入剖析后，再行自身仿制品的研发。
所增加的试验工作量，请参照本人撰写的文章进行，完全可做到事半功倍，故值得！
以上思路还望斟酌定夺……
上海药检所 谢沐风 12/9/2010 7:16 PM



ufohaw
尊敬的谢老师，您好，我是ufohaw。
单位现在想仿制罗红霉素分散片、阿奇霉素分散片、阿奇霉素颗粒剂；这些品种都存在一个共同问题，就是味道特别苦。
想请教谢老师的是：这类品种是不是必须采用掩味技术？掩味技术是不是必须是粉末或者颗粒包衣，其他的如加矫味剂是否可以？或者包合技术，当然前提是能达到掩味的目的。
网友ufohaw：
你好！
据本人所知：关于矫味的处方有时甚至比解决体内生物利用度的处方还要具有含金量，如何使患者服用时带有亲近感、无厌恶感，是制剂攻关难题，该点亦是我国空白，值得深入研究。至于具体处方与工艺，本人不甚知晓，无法给你提供更多信息，抱歉！
第2个问题请阅读完本人撰写的“溶出度系列文章”后，便可知晓。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-12-14

农夫山

ervine11111
尊敬的谢老师，您好，我是ervine11111
目前手里有一仿制胶囊品种，该药属于BCS 1类，在做溶出曲线对比的时候，原研药在不同介质中包括PH1.2,4.5,6.8,水中篮法转速100rpm时，15min都能达85%以上，在此条件下仿制药也能达85%以上是不是就可以认定两者是相似的了，还需不需要进行其他转速下的比较如50rpm？因为原研在低转速条件下在PH1.2,4.5,6.8溶出介质中15min不到85%，而仿制药却能达到，相差十多个百分点，这样的结果需不需要再调整处方使其曲线相似呢
网友 ervine11111：
你好！
转篮法/100转区分力不强，故两者间差距无法体现；而50转时，发现自身复方制剂较参比制剂溶出快，按照严格意义来讲，不可以！仍需继续进行处方筛选与制剂工艺研究，使仿制制剂慢下来，直至与参比制剂一致。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 12/15/2010 8:32 PM




ordan106
谢老师您好!
我现在在做个3类仿制药，测定上市样品与自制样品的溶出度，溶出介质是PH 4.0醋酸盐的的缓冲溶液，45min的测定结果是：上市样品20%左右，自制样品的溶出在50%左右。理论上上市样品在45min的溶出应在85%以上，现在的问题是上市样品的溶出很小？请您指教
网友 jordan106：
您好！
您所阐述的观点“理论上上市样品在45min溶出量应在85%以上”是不正确的。
如何采用溶出度手段，循序渐进、抽丝剥茧地剖析原研制剂，请详见“相关资源上传贴”中本人撰写的溶出度研究系列文章，阅后便可知晓。
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-12-17

农夫山

l4ljw
谢老师，您好，又要来向您请教了
我们一个1类新药申报临床补充通知，关于溶出提了如下建议
溶出度：请在后接研究中继续考察溶出方法对产品质量的区分能力，并结合人体药代数据确定适宜的方法和限度。
这句话非常官方，请问cde到底是何具体要求？是否规定以后所有样品都要用不同溶出介质作溶出曲线？我们样品ph依赖性很强，很难达到不同溶出介质都适用。今后稳定性某些特俗点如6月加速，12月长期是否都需要做溶出曲线？
网友 l4ljw：
本人理解与建议如下：
(1)  无论几类申报、皆应进行全面的体外溶出度研究，即多溶出介质测定。
(2)  进行了多溶出介质研究后，自然就会知晓何介质对于处方筛选与制剂工艺优劣的区分性，从而便可回答药审中心老师的问题：在后续研究中考察溶出方法对产品质量的区分力，并结合人体药代数据确定适宜的质量标准溶出度方法与限度。
(3)  对于pH值依赖性很强的新药，虽然没有参比制剂，可天马行空，但针对不同pH值的溶出曲线行为，应有针对性地指导制剂研发来改善溶出行为。因为、若在某pH值溶出介质中溶出行为很差，就有可能昭示：该药物在此类人体体内环境下、生物利用度较差的情况发生。
(4)  14号资料稳定性考核试验中，若能在最后时间点进行多条溶出曲线的测定、观测是否与0天有偏离，既可谓完美、又可谓必要：因为那些通常考核指标皆为表面参数，唯有溶出曲线的测定才能深层次揭示内在品质是否有变化（日本新药申报就有此项要求）。
以上拙见还望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 2010-12-26



cw_heavybird
谢老师，您好！
目前有一个分散片报生产项目，溶出方法存在如下问题：在申报临床阶段我们采用篮法100转，900mL水。但是在报产阶段发现采用此方法出现总有一片溶出低于限度的情况。我们考虑更换为桨法50转，900mL水。通过试验我们发现，由于溶出仪（zrs-8C）只采用了固定的一台，但是溶出杯可能采用了不同型号溶出仪所使用的杯子，导致的篮法有一片偏低的情况，采用桨法就不会出现偏低的情况，具体情况为6杯液面不一致性。1、2、4、5略低、3、6略高。（溶出杯的直径都在规定的范围之内，但是内径稍长的，液面低，篮法搅动力不够，药物堆积明显，溶出较低；内径稍短的，液面高，篮法搅动力稍好，药物堆积少，溶出较高；桨法试验中不会因为溶出杯内径不同导致结果出现偏移。）
我的问题如下：1、针对溶出仪的使用，要求溶出杯内径102±4mm，高度168±8mm（05版药典），高度185±25mm（10版药典），关于溶出杯，我们已经符合要求，但是否要求指定型号的溶出仪必须采用配套的溶出杯？2、关于篮法100转与桨法50转，两者之间在溶出介质和体积相同的情况下是可以互相等同使用吗？3、如果我现在修订溶出质量标准，将篮法改成桨法，那么可以用试验的现象作为论据修订吗？即液面高低不同篮法有差别桨法无差别，测定结果稳定。谢谢您！
网友 cw_heavybird：
你好！所提问题非常好，请允许我逐一阐述：
(1)  “是否要求指定型号的溶出仪必须采用配套的溶出杯？”问题可归结为：是否每个桨杆与每个溶出杯应配套、且放置于所使用溶出仪的指定位置。这也正是美国药典会坚持采用校正片校正仪器的初衷 —— 该校正宗旨并非针对仪器硬件设施参数（仪器厂家皆可自我进行校正），而是针对以上的“三者配置”是否更加科学、合理。因为溶出杯基本皆为玻璃制，目前的制造工艺、常会出现由于玻璃杯厚度的不一，尚无法保证杯内底部的“完美半球形”，从而导致试验时形成“乱流”，对样品溶出行为造成误判（故若通不过仪器校正、并非调节硬件参数，而是更换溶出杯、直至“配套”）。综上所述、目前最为严谨的操作方式是：溶出仪厂商在出厂时就对映编号，从而避免以上误差的出现，试验时亦如此。
(2)  关于“篮法/100转”等同于“桨法/50转”的看法，本人之前亦如此理解。直至去年查阅文献与请教导师，方知此处为“手民误植”：我国当初引入时、将英文原版误翻，应为：桨板法/50转≈转篮法/100转（样品至于篮外、即置于杯底）。本人已通过实验验证。故建议你若更改，还是通过实验数据来验证。
(3)  质量标准本身就是一个不断完善的过程。相信，现今的药审中心老师亦会秉承该理念，科学、理性地予以评审，但前提是申报资料中一定要详尽阐述更改理由与结果。对于“更改”而言，更加说明申报人具有“艺高人胆大”的能力！
(4)  肠溶缓控释制剂的对比研究，溶出介质选择依然如故，并仍是每个介质逐一比较。质量标准可参照既有标准，拟定为两个介质，其实就是将2条溶出曲线各截取一段予以合并而已。
以上拙见望斟酌定夺……
本人近期正想将这两年来的心得与感悟融入到“溶出度系列研究文章”中、撰写2.0版，与众人分享。谢谢你的提问，我会抓紧时间完成的！
祝周末愉快！
上海药检所 谢沐风 2010-12-26

农夫山

ekeliusi
谢老师，您好。此前你在回答问题时曾提到“肠溶制剂的核心是在pH5.0-6.0间的释放”，我按此进行实验时又遇到两个问题：
(1)肠溶制剂在pH6.0缓冲液中的释放度是否也需要达到90%以上，还是因品种不同而有所区别，只需要有适量的溶出即可？判断的具体依据是什么？
(2)本品的主成分在pH6.0缓冲液中极不稳定，用缓冲液配制的对照溶液连续测定的吸光度值即不断减小，而溶出液因为制剂作用的影响未出现此种情况，应采取何种措施来保证获得对照溶液稳定的吸光度值呢？是要用其它溶剂配制然后用液相来测定吗？
网友 ekeliusi：
你好！
(1)  肠溶制剂在pH6.0缓冲液中的释放度不需要达90%以上，有一定量溶出即可，如30%~60%。
(2)  对照品溶液配制后立即测定，误差即可忽略。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 12/30/2010 8:28 PM




lbs89
尊敬的谢老师，我是bushi89,想向您请教两个问题：
1，在不同的释放介质中，如果通过实验或文献，可以认定在某一释放介质中达不到漏槽条件，是否可不对此介质进行溶出曲线的研究？
2，某制剂，进口质量标准采用了6.8的缓冲液+吐温的溶出介质，我们在研究的过程中发现，此介质在10分钟左右即能全部溶出，而不含吐温的6.8缓冲液溶出稍慢些，并且在我们的研究中也发现不含吐温的介质视乎对不同的制剂区分能力更大些，请问谢老师，我们采用何种介质比较好？不含吐温的介质也是达到漏槽条件的。
网友 lbs89：
你好！回复如下……
(1)  关于漏槽条件，请详见本贴中前面的回复。总之、“漏槽条件”与溶出度研究无必然联系。
(2)  多介质溶出曲线的测定研究是必须的，与漏槽条件无关。
(3)  不含吐温的溶出介质区分力当然强。
(4)  还请详阅本人发表的“如何采用溶出曲线剖析固体制剂内在品质”一文。阅后便可知晓。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 12/30/2010 8:31 PM

农夫山

折叠引用
wgguzn
谢老师：
您好！
有个问题请教，一个缓释制剂(需要2，4，8，12，24小时取样)，水溶性很好，以水为溶出介质。在药检所用自动溶出仪检测，使用0.8um膜过滤以后，澄明度不好，再次用0.8um的膜过滤，两次过滤吸收度相差60%，如2小时第一次过完0.8um的膜，吸收度0.110（释放比例在30%），再次过0.8um的膜，吸收度0.070（释放比例在１８%）左右。而在我们实验室用普通溶出仪检测，用0.45um膜过滤一次，澄明度很好，吸收度0.085（释放比例在22%），不知道为什么？
网友 wgguzn：
你好！建议如下：
(1)  有可能滤膜品牌不同、过滤性能不一所致，建议勿过滤、取样后直接离心、取上清液测定。
(2)  有可能自动取样装置内的管路有吸附所致，改为手动取样。
(3)  对澄清度有质疑的样品，强烈建议采用HPLC法测定，因浊光对UV法有影响、且难以界定。
以上三点注意后、应可解决！
祝顺利！
上海药检所 谢沐风 1/5/2011





折叠引用
lbs89
尊敬的谢老师，您好！又向您请教了。
1、我现在做的一个复方制剂，美国FDA溶出度数据库中收载有本品种，条件是药物A 0.1mol/L HCl溶液，药物B pH6.8缓冲液，而原研厂家的进口标准是A和B一个介质，pH6.8缓冲液+0.1%吐温，不知为什么两种条件不一致？
2、有一药物的参比制剂和自研产品在水中的6小时溶出度为93%和90%，但其在水中的漏漕实验的浓度只相当于制剂规格的1.1倍，没有达到漏槽条件所要求的3倍，请问谢老师，这样的溶出度曲线比较实验有意义吗？
网友 lbs89：
您好！第一个问题问得非常好，已有数个品种出现此现象。本人猜测原因可能如下：
(1)  FDA溶出度数据库一般由仿制药审评办公室生物等效性部负责推出，即大部分为审核仿制药时撷取的数据，故猜测该条件为仿制单位申报。
(2)  如FDA溶出度数据库为原研企业申报的，有可能该企业在其后的放大、规模化生产时，处方和工艺有所变更，难以达到最初申报要求，故降低标准、加入了少量吐温-80，但经验证不影响临床疗效、即生物利用度没有发生改变。
(3)  还有可能是原研企业进入中国市场时，故意将条件放宽，以使自身产品即便是从“南极运到北极”，亦可满足检验质量标准。呵呵……
(4)  以上分析更应令我们深刻意识到：申报的10号质量研究资料中研究验证的逻辑性、渐进性与科学性十分重要。
(5)  综上所述，强烈建议您购买来原研制剂，采用溶出曲线、循序渐进般地予以“剖析与肢解”后，便可知晓。
关于第二个问题中的“漏槽条件”，本人已多次提到：与溶出度研究没有必然联系，它只是美国学者在开发溶出仪、确定溶出杯体积时，引入的折中、适合于当时大部分药物的一个理念。
以上拙见还望斟酌！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2011-01-10