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By: Richard J. Forsyth, Vincent Van Nostrand
Pharmaceutical Technology
制药工厂按照GMP要求必须使用目视清洁的设备生产。在制剂生产开始前操作人员必须目视检查生产设备清洁。生产商建立和执行目视清洁和分析方法确保法规符合性。分析师在进行化学分析的擦拭取样前要实施目视检查确认目视清洁。在下一批次生产开始前操作人员也要实施目视检查。在一段时间内生产设备的可用的分析数据和目视清洁的相关性可以扩展到实施目视检查来代替擦拭取样。
是的，美国FDA的指南《清洁工艺验证检查指南》和其他文献中均考虑使用目视限度作为唯一可接受的清洁标准。相反的，Mendenhall的结论是目视清洁标准相比定量值更加严格，对于确定清洁显然也是足够的。其他最近的一些文章也描述了目视残留限度的正当理由和应用。
许多研究团队已经建立了定量的目视残留限度水平。Foourman和Mullen确定了一个~100μg/2X2英寸的擦拭面积或~4μg/cm2的目视限度。Jenkins和Vanderwielen使用灯光观察到低至1.0μg/ cm2的残留。Forsyth et al.为原料药和辅料确定了<0.4至>10μg/cm2的目视残留限度。
生产设备表面药品残留的可接受残留限度可以在健康和掺杂基础的标准上确定。毒性数据是基于健康的可接受残留限度(ARL)的基础，交叉污染是掺杂基础的可接受残留限度(ARL)的基础。通常情况下，这两个限度较低者用作ARL。如果VRL已定量建立并且低于ARL，那么VRL可以是设备清洁可接受的衡量方法。在这个研究中，VRL在几个商业化固体制剂生产和后期制剂开发中被评估。
目视残留参数
以下的目视残留限度的变量应进行评估：药品组成、表面材质、背景、溶剂效应、光照强度、光的角度、观察距离、观察角度、观察者的主观性。这些因素都从以前的研究中扩展开来。
不锈钢杯选作表面材质因为大多数生产设备的表面都是这种材质。有代表性的不锈钢(304级，2B饰面)在这个实验设置中优先被用做检测点位。在生产工厂中更大的设备尺寸和增加的观察距离引起反射，环境光线会影响能见度。为了模拟这些条件，在观察检测点时要使用一个不锈钢的背景。
溶剂的类型及其溶解性也是影响外观的因素。甲醇被选作样品制备的溶剂因为它无残留，便于减小残留样品环形，也为绝大多数测试物质提供了足够的溶解度。当无法获得溶解时样品可以使用甲醇的悬浊液快速点点。这个常用溶剂允许在点大小和浓度上用作更严格的控制。样品体积也随浓度的差异而不同。这个过程省去了串行的样品稀释，从而节省了时间和溶剂消耗。在每个样品中加入互补体积的甲醇已获得一个固定的点的体积。
一个手持式光源可以最大化的视觉效果。通过移动光源，观察者控制光源条件来优化入射光角度和在药物残留上反射光的效应并减小光源反射。一个光源测试表用来设定和验证不同光源强度等级。
这项研究的观察距离依赖于设备的大小。在中试工厂，一英尺的舒适的观察距离是可以实现的(6)。在大生产工厂，设备尺寸要更大，观察距离也更大。选择5、 10、 15 和 20 英尺的观察距离选择来补充先前建立的数据 (6)，而不是为每个设备确定观察距离。
设备大小和配置的限制也会限制观察的角度。因此，残留物应在12–90°角度的范围内观察。最小角度来源于舒适的观察角度和观察距离的组合。30°和45°的中间观察角度和垂直观察角度 (相对观察者90°)上的数据也都被评估。
为了尽量减少观察者主观性的影响，四名观察者观察了所有样品。高于和低于以前确定的 VRL的样品浓度级别都被点上以便增加的距离和高强度光源。因此制剂的目标点水平级别都在API的ARL上 (通常 4 微克/厘米2，以前确定 VRL [6]) 和 ±25 %VRL水平)。
实验
样品通过使用甲醇溶解或分散片子在适当大小体积的容量瓶来或的目标API浓度来制备。浓度的目标以便类似的体积丢弃形成残留物的点因为体积控制点的大小。样品体积随浓度的差异不同而不同，互补的甲醇量添加到每个样品中以获得实现一个恒定的点的体积。甲醇在氮流下迅速蒸发，留下无溶剂残留的残留物。
两个样品被应用到每个 3 x 6 英寸的板上。样品点在氮气流下干燥以避免物质被氧化。如果不采取这些步骤，发生的氧化反应将会使样品中的物质发生化学转化，潜在地改变其外观性质。干的点被检测以确定每个点每单位面积的 (μ g/厘米2 ) 数量(见表I)。
观察者在不锈钢背景下观察样品点以更接近地模拟更大的生产设备，在观察过程中使用环境光线。三片27 X 34 英寸的不锈钢相互靠着放形成三角面的形状。这些板在不锈钢的区域内位于观察者的不同角度 (参见附录，图 6)。
环境荧光光源控制光强度范围的下限。观察表面正上方直射的环境光会影响的残留物检测，因此间接照射的环境光被用来减小反射光的影响。观察者使用便携式光源来模拟工厂条件下的观察。试样上方的便携式光源的光照强度是试样到光源的距离的函数和随距离增加而下降(见图 1)。观察者移动便携式光从他们的身体一臂的距离，并打开灯来调整与试样的光线角度。此过程为每个观察者提供了最佳的照明条件。
这项研究的观察者要熟悉API和制剂残留物的形状，所有人都要有 20/20 的视力具有或不具有矫正视力镜片。观察者站在垂直于不锈钢背景(见图 2、 附录、 图 7)。观察者单独观察试样和最有利的条件下第一次(即，在最小的观察角度，在最低的光线下最大距离)。每个观察的观察距离、 角度和光线亮度都应该测量。作为最后的变量，相对于不锈钢背景观察者的位置不同，确定反射的光线和不锈钢背景的影响(见附录，图 7)。
结果和讨论
几个市场化和处于后期开发的制剂的VRL在各自有代表性的API的浓度的基础上被评价。每个目视限度被指定为的所有观察者能观察到的残留物的最低浓度。微克/厘米2级别点出的物料的实际数量都是基于先前在中试工厂(6)中开展的VRL研究。变更检测目视残留的能力相比先前的研究具有更宽的参数范围 (即，光强度范围、观察距离和观察角度)。此外，在ARL限度的样品被点在最低强度光强度下的最远的距离。每个观察者观察斑点，判断是否他们能看见任何残留物。
不锈钢被选为代表研究表面。VRL标准作为研究的结果的使用仅限于生产设备的不锈钢表面。
使用甲醇作为点样溶剂来改进实验的结果。样品光斑大小和由此产生的浓度水平都比以前的研究，使用的各种溶剂 (6) 在任何时候都更为严格。点的运用和干燥都更好的控制和更有效率。尽管有额外的控制，残留点大小和最终点的浓度仍然有差别 (见表I)。观察到溶剂对由此产生的残留物外观没有明显影响。
不出所料，目视检测制剂残留的整体能力随观察距离增加而下降 (见表二)。
在400 lx 和最低观察角度 (15 °)下，观察者需要从5英尺的距离才能看到前面确定的可接受残留限度值和可见残留物限度值的点。几个可见残留物限度值从 10 英尺都看不清。从 15 英尺，观察者看不到大多数 VRLs，从20英尺几乎自始至终都无法看到任何 VRLs。关于可接受残留物限度值，在这些观察条件下从10英尺到15英尺观察者能看见大多数制剂残留物从 20 英尺，观察者能看见少于一半的制剂的可接受残留物限度值。
残留物的可见能力也随环境光线的减弱而降低(见表三)。在200 lx 环境光线下，从15 英尺和观察角度45°VRLs 能始终如一地检测到。在 100-lx 环境光线下，从15 英尺和观察角度45°一些 VRLs 未检测到。不过从10英尺的距离在100 lx环境光线下VRLs 始终如一地检测到。
环境光源控制光照强度较低的观察范围。便携式光源控制上部的观察范围末尾的光照强度。观察者移动并调整便携式的光源来优化个人观察条件内的各部分制造设备遇到的制约因素。因此，最大的便携式光源强度下降与距离。
一般情况下，聚光灯下不会增加观察者观察制剂残留的能力。聚光灯下的强度会淹没残留物，来自聚光灯下的反射光阻碍观察者观察残留的能力。聚光灯可以促进观察者看到以前未看到的点也有几个实例发生。尽管如此，也有更多实例显示，观察者没有看到与聚光灯下的残留点，但在环境光线下可以看到同样的残留点。在实践中，便携式光源的有效地使用取决于观察者和当时的情形。
对于观察制剂残留来说观察残留的观察者的观察角度是一个关键因素。在最小角度 (~15°) 和环境光线下 (见表二)，观察者没有看到 15 英尺的大多数 VRLs 点和只在20英尺看到几个点。当观察角度增加到 30°(见表四)，观察者在15至20英尺可以看到更多残留点，但不足以作很大的差别与 15°的数据进行比较。随着观察角度增加到 45°和90°，观察者在15 英尺可以看到几乎所有 VRLs点 (见表四) 和20 英尺看到大多数 VRLs点。观察者在 20 英尺和> 30°的观察角度可以发现基本上所有ARLs点。当观察者对不锈钢背景的位置发生改变时，观察者从10英尺和 45°试样角度光照强度低至100lux下来看可以看到所有 VRLs(见附录，图 7)。
观察者变异性是确定API 和制剂残留可见残留物限度VRL(6)的因素之一。这项研究，每个因素都会影响观察者看到制剂残留的能力。观察者观察能力是依赖于制剂残留水平、观察者观察距离、光源的强度和观察角度。某些观察者在观察几个制剂残留存在麻烦。
观察者变异性随观察距离的更大而增加，特别对那些超出 10 英尺的 (见表二)。这种趋势对于观察者角度因素也是如此。在15 °和30°的观察角度，观察者变异性与其他因素 (见表四)进行了对比。在大于30°的观察角度，观察残留的能力显著增加和观察者变异性因此下降(见图3和4)。使用(见附录，图 8)便携式光源和 400 lx 环境光线的残留物观察进行了对比，在VRL 检测是有问题的情况(见图 5)下，直至光照强度水平降低至100 lx不再是一个重要因素。
结论
在可见残留物限度值(VRL)低于可接受残留物限度值(ARL)的制剂工厂中使用可见残留物限度值(VRL) 来确认设备清洁可行的。观察低至VRLs 的药物化合物的能力已经证明受制剂残留物水平、观察者观察距离、 光源的强度和观察角度等因素的影响。可以确定影响可见残留检测的因素，可业以控制残留物的检测。在确定的观察条件下, 一个受过训练的观察者可以观察到制剂残留物。观察者应在设备表面10 英尺内尽量减少光线强度或观察角度的影响。此外，观察者应从> 30 °的角度观察表面以将与背景和残留的混合风险降至最低。最后，环境光线级别应至少 200lx。否则可以使用便携式光源。
工厂的标准灯光强度是750lx。实际水平随房间的不同而不同，取决于设备大小、配置、位置和设备带来的阴影。工厂的生产设备越大，相比更小的中试车间设备光源水平的差异越大。没有室内照明的大型设备加大了阴影。为了补偿光源条件，便携式光源用来检查是必需的。因此本研究的光源使用了100lx到便携式光源强度。对于低光照水平，环境荧光灯光源提供了用在生产工厂的相同类型的灯光。
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发表于 2015-10-31 11:20:48
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