【大集合】网友说仿制药一致性征求意见稿

农夫山

仿制药一致性评价拟明确“大限”
2015年11月20日 08:01:05 来源： 健康报
　11月18日，国家食品药品监督管理总局发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》，就评价对象和时限、参比制剂遴选原则、研究方法选用及鼓励政策等公开征求意见。征求意见稿明确，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年年底前完成一致性评价，届时未通过评价的，将注销药品批准文号。

　　征求意见稿并未对其他仿制药品通过一致性评价的时间作出明确规定，但强调自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

　　征求意见稿提出，企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，但也允许采取体外溶出度试验的方法进行评价；采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应采取生物等效性试验的方法进行后续评价。无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。

　　为鼓励企业开展一致性评价，征求意见稿指出，通过评价的品种，由国家食药总局向社会公布，企业可在药品说明书、标签中标示相关标识；企业可申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产。此外，通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持；医疗机构优先采购并在临床中优先选用，同一品种达到3家以上通过评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。（记者刘志勇）


以下为网友评论：

1.辛苦了CFDA，

农夫山

减少积压是主要矛盾，其他改革是附带红利；除了解决积压之外，剩下的矛盾如果能解决就解决，不能解决就带着往前走，我很认同这一点。一致性评价也是一样，国家局文件的正式出台甚至比这次的改革文件来的早的多，一直无法执行，可能是来自内部不同声音的比较多。这次一方面借此机会扫除路障大力推行，保障用药有效性提高仿制药水平，一方面也有解决积压、控制文号的意图，但是这并不影响讨论其合规性、程序性和科学性，谈标准、谈评价任何时候都不晚也都非常很有必要。这两个目的都要实现，对于国家局和下属机构，一致性评价的科学性和可及性是逃不开的，即使其出发点可能有多重多样，但是途径只有一条，以科学的研究逻辑，按照标准化的程序和标准，进行优胜劣汰。

农夫山

套用一句曹操的话说：你们几个哭能哭死董卓乎

农夫山

现在是领导被逼急了，要清理文号，大幅减少审评量和企业的申报量，才能不丢帽子，所以才搞这么个东西出来，出了这么多个不知道怎么具体执行的政策。
至于临床机构够用不够用、试验贵不贵，下面企业的执行细则在哪，现在才不管这些呢，领导保自己的帽子要紧。
目前阶段是先出一通公告，也不管了，先把企业打蒙，把申报量降下来了，同时大量审批把积压在cde的量降下来。后期再慢慢的修补bug或根据情况修改政策。

农夫山

突破口很容易找：已经获得reference countries批准的口服固体制剂，例如FDA都批准了，还需要做什么一致性评价，最多走个流程意思下就可以了。这种品种，国内少，但不是没有。
另外，虽然要求最终是做BE的，但是可以分步走，先做体外的、药学的，交上去，以后再补体内的。
但是这又留下了一个口子——我做完体外的，比如溶出，结果也可以，啥时候必须要要完成体内BE，deadline是什么时候？
从种种迹象看，完成体外的，就有所谓“半资格”，完成了BE的，就是“全资格”。那“半资格”算通过了吗？看文件的精神，似乎是属于tentative的，即答应以后补BE的，就算暂时通过，包括在标签上可以加上“通过体外一致性评价”之类的标识，但啥时补体内BE？
感觉CFDA似乎意志还不是那么坚定，留了很多后门和bugs。
反正坐等最终正式发布的版本以及相关实施细则。

农夫山

现在呼喊着一致性评价，按照中国的国情来看，上有政策，下有对策，就算一致性搞好了，肯定能解决现有问题？肯定能解决疗效的问题。别忘了，指导原则里一直有一句话说要跟原研进行质量对比的，这些年又执行了多少？不是说一致性评价不对，倒是觉得解决不了现在的问题，现在的问题，是医药管理的问题，不是研发的问题。

农夫山

第一，先搞一个RLD出来，第二，跟fda学，找几类典型的品种，搞一个研发模板出来。
我倒是觉得，cfda是这么想的，你们企业闲的没事干，骂了我们好几年，把矛盾都激发出来了，现在领导对我们不满意，群众对我们不满意，当然最重要的是领导不满意。为了转移矛盾，转移话题，我就抛一堆方案出来，折腾折腾你们，做得好是我的功劳，做的不好是中国研发水平太次，一举多得，多好。

农夫山

一致性评价只是手段，不是终极目的，所以一板一眼讨论是BE还是体外溶出，哪个更适合目前的中国，某种意义上有点可笑。肯定是哪个贵、哪个费力、哪个难搞用哪个。
终极目的，是清理文号，减少药企数量。而这，也将为CFDA后续的监管工作打开局面。
设想一下，如果中国只有200家药企，那总局监管起来是不是容易的多？特别是在清理文号和药厂的过程中，还可以借机把头再扩大下。
从清理文号、清理药厂的角度，BE必须上，同一品种三家过了，后续就毙。
我们都知道，清理文号、减少药厂，是CFDA一贯的方向，只是因为种种原因，一直没有得到很好的推进，部分原因是，总局想做的，得不到其他部门甚至地方局的支持和配合。
现在的问题是：其他部门是否会配合CFDA，因为CFDA这次提出的很多奖惩措施，要其他部门配合，它自己说了不算的。所以可能有企业会观望。
但是，有一类品种，恐怕相关企业必须尽快开展，除非不想要这个品种了：
1、有本土企业已经获得了美国或西欧reference countries批准上市的口服固体制剂仿制品种。
其实琢磨下CFDA的文件，此类品种是不必做什么一致性评价的，走个流程就能获得“通过”的身份。可以想象到，手上握有此种品种的企业，一定不会反对走这种流程获得这种身份的（反正又不用进一步做研究）。
虽然国内口服固体制剂获得美国或西欧批准的很少，但不是零（例如，华海就有几个这种品种，包括拉莫三嗪、氯沙坦钾、厄贝沙坦等）。那么，手上有同类品种的其他企业，就必须尽快开展一致性评价，除非手上的品种不打算要了。

农夫山

1、对于企业
目前真正面临挑战的还是仿制药生产企业：一方面，在目前技术指导原则、审评标准和程序没有明确的情况下，企业进行的质量和疗效一致性评价工作可能最终和CFDA的要求不一致，所有投入白白浪费；另一方面，如果现在不动手进行，其他企业被CFDA判定已经完成一致性评价，按照优惠政策，仿制药企业将面临巨大的市场压力。动怕方向错误，不动，将肯定会落后。
2、对于仿制药一致性评价的判定指标
对于到底是体内BE还是体外溶出作为一致性评价的标准，无非是认为体外溶出曲线一致并不能100%判定BE一致。对于这点，我和看法和@xiemufeng老师 相似又不完全相同：日本可以允许用体外溶出曲线来评价一致性，前提是这些药物已经经过日本合格的BE试验，数据可靠且疗效得到了验证，退而以体外溶出曲线进行质量判定，同时辅以IVIVC研究；可是，我们国家的情况又不一样，首先就是合格BE的数量在业内是个未知数，其次仿制药太多，真全部进行BE认定，耗费人力物力财力以及各方资源难以想象，按照目前的国情，也基本不可能这样操作，因此，需要折中、合理、兼顾的指标，@xiemufeng 老师的建议也许是比较符合目前形势的做法：以体外溶出曲线进行质量判定，同时按照药物的特性，比如特定人群，BCS分类，治疗窗，特殊剂型以及对质量有信心的企业和产品可以辅以BE试验，兼顾研究IVIVC，对经过BE的仿制药产品可以允许其超过规定的一致性研究时限并给与和前三家相同的政策。
3、其他
此次改革，我们将视线都放在了政策、法规、技术以及管理上，其实，真正也该跟着动手的还真逃不开那两个字：体制。是不是@yuuyake 说的我已经忘记了，很认同。我们国家的管理体系是受理、审评、审批分离，省局审评中心国家局各负责一边，同时头小身子大，受理对审评审批的贡献比较小，审评中心所谓直属机构权力小、话语权小、但是工作量大压力大，可能还受到来自总局、企业、各兄弟单位的气，哪里都不讨好；而CFDA又喜欢把所有的问题集中到头部处理，省局的起到的工作有限，这次更是把受理的一部分直接交到受理大厅，由受理大厅集中进行立卷审查，无疑又收回了一部分省局的工作。另外，中检所，各级药检所的工作任务也十分繁重，常规的抽检已经占用了大部分时间，在加上突发时间、上级任务等，几乎可利用的时间无几，让他们来承担一致性工作，放谁谁也不愿意。该怎么改革，我等小民不知道，但是比如，给予CDE更大的权力和更加灵活的审评方式，如类似FDA的专家审评委员会；再比如，在此次一致性评价中，政府完全可以购买一些有研发实力的研究所或者企业，把相同品种的一致性研究工作交予这些企业，参与企业提供样品，政府+参与一致性工作的企业买单，中检所+CDE判定；所谓的第三方服务，不能只喊喊而已。

农夫山

备足了银子才能玩啊，会不会吓退一批胆小的

农夫山

都中招啊
3.1因为国内没上市，药学阶段的对比研究基本都是花大代价弄得原研，但是临床阶段……
而6类，很多厂是用市场同非原研品种做的对比，因为和原研比做不合格。。。

农夫山

最麻烦的是：
“对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。”
什么叫“没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的”
3.1估计是中招了
但是6类呢？我当初和进口的原研做了BE的呢？
谁来确定当初是否“按照与原研药质量和疗效一致的原则审批”了，确定或否决的标准是什么？

农夫山

按现在临床核查的要求，药品生产企业敢把生产出来的药品直接上BE不？那就先同参比制剂进行体外溶出对比,批文多的厂家，忙不过来了！这轮核查后，基地做BE忙不过来了！符合要求的受试者忙不过来了！

农夫山

最不理解的就是日本被剔除参比制剂备选名单，明明日本是做的最好的……

农夫山

看得大家一愣一愣的。完全有种无所适从的感觉啊。


反过来看，如果国内企业药品先上市，原研公司是不是做个BE也就跟着上市了？


参比制剂应该就是原研品种，毕竟原研品种做过临床，别的就算是国外仿制药CDE估计也不一定认可。

农夫山

辅料一致性（质量如：酸碱性、粒度等）--原料药一致性（晶型+粒度）--产品一致性（体外+体内）
如果辅料得不到一致性，很难做到一致性合格的产品

农夫山

还是早就讨论过的三个严重的槽点或者说技术、法规点依旧没有解决：
A、参比制剂的选择和确定；
B、一致性的评价指标；
C、未在中国上市的参比制剂管理。
这三个严重的问题会带来另外三个严重的问题：
1、参比制剂的制定费时费力，利益纠缠，等待出CFDA台参比制剂的企业将是大多数，一致性工作时间表严重退后；
2、指标不明确，标准不明白，导致想同产品研究方向和结果千差万别，如何统一，如何判定；BE决定论，将导致产品向临床基地积压，企业届时将进退两难；
3、一方面参比制剂一次性进口进行BE试验，全无法规基础，也与CDFA的种族差异和临床实践差距的理念不符，另一方面产品管理混乱，使用混乱，借此导致的安全性问题，代购问题，通关问题滋生，企业负担加剧。

农夫山

二、明确评价对象和时限。对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
　　对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。
这一条很厉害啊，自首家品种通过一致性评价的，3年内必须通过一致性评价，要不就撤销文号。这么多药，临床基地怎么做得过来。必定要杀掉一大片原有批准文号品种，不管你是以前还是以后的。
在国家这个文件出来之前就做一致性评价的企业占大便宜了。

农夫山

目测要上一大波BE了。
我不懂，问下，BE是不是要在有资质的CPU做？
先不管钱和物质成本，中国有资质的CPU有多少？
2018年底前完成2012版基药目录化药一共300+，没有仔细看口服固体制剂有多少，估计不少于200个，毕竟这块是大头。
200个品种，再考虑到批准文号和企业，就算一共600个（每个品种3家企业）。
到2018年底是3年（今年都这样了，剩下的1个多月就不考虑了），留半年写资料交资料，十足2年半。估计明年春节前CPU都缓不过来，时间上又少点，大概2年4个月。
600个BE，在2年4个月内完成，现有CPU，做的过来吗（我们就不考虑非基药品种在这个阶段过来凑热闹了）？

农夫山

231号文需要深刻体会第一部分内容：
“一、开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性。仿制药是我国药品生产供应的主体，在满足医疗需求、保障药品可及性等方面发挥着重要作用。开展仿制药质量和疗效与原研药一致性评价工作，对提升我国制药行业整体水平，促进医药经济结构调整和产业升级，提高医药产业国际竞争能力，满足公众用药需求，都具有十分重要的意义。”
大家看总局网站飘来飘去的悬浮窗就应该意识到，目前总局全部精力是要配合习大大制定的十三五规划，完成44号令。医改重要的目标是实行全民医保，降低药品费用，实现用药可及性。同时看看国家其他产业都在进行的产业升级，只有医药行业多年来自主创新缺乏建树，所以利用仿制药一致性评价即规范了行业行为，提高创新能力，同时为今后推行进口药与国产药等额报销铺路，行业镇痛，在大局面前何足挂齿？
关于执行的具体方法，前面的战友分析的很好了。国家局缺少强大的科学智囊团，这么一个很科学的事情，被大家挑出了那么多不科学的地方，和前后不一的地方。只能说管理水平需要加强，每次发文都是颐指气使的态度，实在让人抵触。
对于企业只有经历过历史的锤炼，才能正大光明的生存下来。