验证中的几个概念解析（前验证、同步验证）

叶非

上次我们解析了一下验证中的FS、DS、SAT、FAT等的概念，现在工艺验证比较热门，工艺验证中的几个概念又是让大家比较迷惑的概念做个辨析。
前验证和同步验证，是比较让人容易迷惑的两个概念。我们还是先看看这两者的定义是什么。
前验证Prospective Validation，Validation carried out before routine production of products intended for sale.在用于销售产品的常规生产前进行的验证。需要大家注意的是，前验证的概念只出现在工艺验证中，这个定义是针对的工艺验证而言，而非其他的验证。而且，在中国的附录中，并没有给出前验证的定义，只给出了同步验证的定义。其实前验证，就是我们通常说的工艺验证。
同步验证，Concurrent Validation. 同步验证，在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
其实区分前验证和同步验证很简单，因为这个前验证和同步验证，都是相对于一个状态“商业批”，也就是产品正式上市销售的生产批次。在商业化产品生产前的，叫前验证；和商业化生产同步做的，就叫同步验证。
那么这么区别的意义在哪里呢？区别的意义在于，按照传统的做法，在商业化生产前，必须完成工艺验证，只有工艺验证合格后，产品才能正式进入商业化生产阶段，工艺验证合格后生产的产品，也才能销售放行；工艺验证批并不等同于商业批，因为工艺验证批时，有可能产品的工艺并非完全确定可以用于商业生产，但是商业批的时候，工艺一定是已经确定的。（到现在为止，工艺验证批的产品是否可以放行销售，还是个模糊的地带，官方并没有给出明确的答案，可以还是不可以，国家局的问答中的回复是咨询省局）。但是对于某些产品，本身产量小（例如，某些孤儿药），或者说是应急药品（例如：非典的治疗药），要等完成所有的流程，可能反而会导致患者的健康受损，所以可以不需要等工艺验证完成后，再进行商业批的生产，商业批的生产和工艺验证同步。
国内的小朋友可能又有问题，在做注册申报的时候，也需要做三批工艺验证批，那么这三批工艺验证怎么说呢？对于这个问题，我只能说，这也许是个误会，至少，这三批，并非是附录中说的那个工艺验证。工艺验证批要求和最后的商业批的批量保持一致，但是做注册申报的时候，恐怕没有哪一家会这么做，本身用于申报，按照国家的要求10分之一的商业批的批量就够了，而且，做这些产品，大部分是不能销售的，做这么多出来，纯属浪费，也不现实。其次，在注册申报批，报临床时，工艺并不一定完全确定下来，而且，离商业化的生产还早呢。
另外，GMP检查前必须要完成产品的工艺验证批，因为你注册生产时，是不可能马上就进入到商业批的生产，但是GMP检查后，是马上就可以进行商业化生产了。

叶非

晨夕 发表于 2016-1-5 13:42
注册现场核查时生产的算什么呢？  初期提交注册资料时也交了三批记录吧？难道没有？现场核查时生产的就是 ...

这个是注册法规和GMP正文之间的矛盾之处，因为严格的说，注册法规中的工艺验证批和附录的工艺验证批，并非一个概念。

北重楼

uiofer 发表于 2015-11-22 21:43
首先，工艺验证批是否能够上市销售，现在还是存在争议的，第二，同步验证不是随便用的，法规里面有明确的 ...

同步验证滥用现象很普遍的

北重楼

不过好像大家都比较喜欢同步验证呀，毕竟产品可是上市销售

叶非

北重楼 发表于 2015-11-22 21:41
不过好像大家都比较喜欢同步验证呀，毕竟产品可是上市销售

首先，工艺验证批是否能够上市销售，现在还是存在争议的，第二，同步验证不是随便用的，法规里面有明确的限定。所以，不是所有的工艺验证，都能做同步验证的！

beiwei5du

1、确实注册申报批一般都是比较少量的，都是在商业批的10分之一。
2、关于GMP检查时是必须完成工艺验证的，但是是不是必须要完成清洁验证呢？？？如果GMP检查后，是马上就可以进入商业化生产的话，那么个人觉得是必须完成清洁验证的，你怎么认为呢？？
3、还有就是我觉得需要将“用于销售”和“用于商业化生产”这两个定义区分开来，“用于销售”是可以的，即别人拿来做前期药物开发是可以的，但是不能“用于商业化生产”，这个“商业化生产”是指做出的药品是用到患者的。
4、个人对于注册不懂，想咨询一下制剂研发部门用于研发而使用的API（就是制剂本门申报注册所使用的API必须是API生产厂家验证批次或正常商业化生产的API么？？？）

beiwei5du

北重楼 发表于 2015-11-22 21:52
同步验证滥用现象很普遍的

应该不能随便使用的。

syhorchid

谢谢分享

叶非

beiwei5du 发表于 2015-11-22 22:35
1、确实注册申报批一般都是比较少量的，都是在商业批的10分之一。
2、关于GMP检查时是必须完成工艺验证的 ...

2.关于GMP检查时是必须完成工艺验证的，但是是不是必须要完成清洁验证呢？
清洁验证通常是和工艺验证一起完成的，因为清洁验证中，你也需要考虑批量的问题。所以，这个并不矛盾。如果你说的是同步验证的问题，其实在清洁验证的章节中也说了，对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。
3.用于销售，那个是直接翻译过来的，其实就是指的商业化生产的意思。
4.这个问题，我觉得不是注册的问题，而是你研发时考虑的问题，如果你使用的API都不是商业化的产品，你基于此研发出来的制剂有意义么？第一，你以后的购买有风险，第二，API的工艺改变，可能对你的制剂也是有影响的！第三，你能弄到人家还在研发的API么？不过，API、制剂的研发注册是可以一起的，也就是你自己研发出来的API，然后自己再来做注册！

大呆子

对于新产品来说，工艺验证在报批生产批件前就已经完成
那么，如果对于已经商业化生产的产品，如果有一些小的工艺变动，如干燥时间缩短等，要做验证，这个验证算什么验证呢？

冷血无情

大呆子 发表于 2015-11-23 08:00
对于新产品来说，工艺验证在报批生产批件前就已经完成
那么，如果对于已经商业化生产的产品，如果有一些小 ...

再验证？

叶非

大呆子 发表于 2015-11-23 08:00
对于新产品来说，工艺验证在报批生产批件前就已经完成
那么，如果对于已经商业化生产的产品，如果有一些小 ...

这个就是再验证的内容了。前验证和同步验证都是首次验证的概念。

piao0923

还是有点头晕。

airforcer

uiofer 发表于 2015-11-23 08:17
这个就是再验证的内容了。前验证和同步验证都是首次验证的概念。

不太同意你的观点；我认为这是前验证的概念；如果工艺已经发生变化，与之前的工艺不一致，应属于前验证的范畴；

sanidal369

学习咯。不错的理解

syhorchid

学习一下

子墨吉

学习一下，有点头晕

beiwei5du

FYI

质量小兵

学习一下，谢谢分享。

beiwei5du

fyi

尼采

感谢分享