某著名公司的药物制剂中的包衣技术培训教材

毒手药王邓智先

药物制剂中的包衣技术
在药物制剂的处方工艺设计中，一般会出于下而几个原因而考虑包衣.，
1.        提供药物的稳定性，以做到避光，防潮
2.        增加病人的依顺性，遮盖药物的不良味道
3.        分离相互影响/配伍禁忌的成分
4.        提高药物的识别能力，增加安全性
5.        除尘及提高流动性
6.        提高美观程度，遮盖片芯不佳的底色
7.        改变药物的释放，如肠溶包衣或缓释包衣
一、包衣的基本类型
1.        糖包衣
2.        装力交囊
3.        压制包衣
4.        薄膜包衣
1.糖包衣
蔗糖、水及不溶性的固体材料如滑石粉是普通糖包衣中最基本的材料， 用量可达片芯重量的50%以上。操作过程即将糖浆于千粉包襄到片芯表面不 断重复的过程。生产工时长，对操作人员经验要求高，阻碍了糖包衣工艺的 继续发展。
生产过程一般有下面几个步驟：
a.        封闭-防止片芯中的活性成份受到水份的侵袭而发生物理或化学的降 解。
b.        粉衣层包衣-糖浆+水不溶性材料将片形滾至所需的形状大小。
c.        着色层包衣-糖浆+颜色
e.        抛光-蜡或漆，以达到明亮的光泽并防止外界潮湿空气的侵袭
f.印字
2.        装胶囊
现代的药物工业百科全书将装胶食亦列入包衣工艺之中，它包括软/硬胶 '囊和微囊《
3.        压制包衣
压制包衣需要复杂的设备和工艺调节，才能确保产品质量的稳定，这一缺 点亦限制了它的进一步推广和使用.
4.        薄膜包衣
本章节中我们将着重讲述
由于低分子量纤维及树脂类材料的开发，和喷枪系统的建立，使薄膜包衣 有了长足的发展，早期薄膜包衣全部采用有机溶剂。
由于有机溶剂昂贵的成本，对环境污染和操作安全的危害，现在越来越多 的药物生产商转向水溶型的薄膜包衣系统《
二、薄膜包衣处方：
1.        成膜材料
2.        增塑剂
3.        着色剂/遮盖剂
4.        溶剂
5.        设计处方
另外，处方中有时还加入表面活性剂，讲味剂及芳香剂，有时亦加入活性 成分
1.成膜材料
成膜材料影响着薄膜包衣的物理及化学性质
有一系列的食用型高分子聚合物可供选择，一般常用的高分子聚合物有纤 维素醚（IIPMC、乙基纤维素、CAP)，聚乙烯类（聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚 乙烯邻苯二甲酸酯）及丙烯酸树脂^
上述的各种成份理化性质相差很大，在选择时，首先需要考虑的是聚合物 在包衣用溶剂及胃肠生理环境下的溶解度，水汽通透性，粘度及机械性能。
我们将着重讨论一下后两个影响因素，对包衣成功与否有显著影响。 聚合物的粘度对于水性包衣系统非常重要，因为我们在设计处方时想最大 限度地降低包衣溶液中水的含量，以加快干燥过程，减少水份对片芯的影响。
要增加干燥效率，我们需尽可能地增加聚合物的浓度，限量因素就是粘 度，当包衣溶液粘度达500厘泊以上时，包衣悬浮液变得非常粘稠，而使雾化 变得困难，影响表芯表面的光洁度，因此我们需要使用低粘度的聚合物。 聚合物最重要的物理参数为 *膜强度(7 *弹性系数 *附着力
弹性系数和膜强度与高分子聚合物的分子量有密切的关系，附着力主要受 聚合物本身的化学性质影响。在设计薄膜包衣处方时，我们要尽可能地增大膜 强度及附着力，尽量降低弹性系数。这些因素又是相应影响，一般如果增加膜 强度，如通过选择高分子量聚合物，同时也增加了弹性系数，因此最终的测算 标准是看a m值的大小。
通过全面调节成膜材料的分子量和增塑剂的用量及选用混合型的聚合物， 一般可以设计出良好的处方。
在调节附着力时，须注意，一般附着力高的聚合物，其膜强度比较差。
2.        增塑剂
增塑則主要作用于聚合物的机械强度，增塑剂一般与聚合物均有良好的柔 合性，相互反应后，即可降低高分子聚合物中邻近分子之间的链交缠程度，从 而降低弹性系数。
药用增塑剂的选择范围有：
聚乙二醇，甘油，丙二醇，三醋酸甘油酯，考虑一个增塑剂的合适与否主 要有下述几个因素u
(1)        与成膜材料是否有良好的亲合性
(2)        是否溶于包衣中的溶剂系统
(3)        是否会发生迁移，如随溶剂蒸发而发挥或会迁移至片芯内
(4)        对薄膜的机械强度有何影响
3.        着色剂与遮盖剂
着色剂与遮盖剂的作用是遮盖片芯的底色，增高美观强度，增加产品识别 能力，遮光着色剂可增加整个悬浮液的固体含量，而不会引起粘度的明显增加。 加入着色剂后，可缩短千燥及操作时间，特别适合于水性包衣系统。
水溶性色素，会随水份迁移而移动，因此使用较少；天然色素，具有一系 列缺点：光与化学稳定性差，遮盖力差，色调灰暗，可供选择的范围较小，成 本昂贵；水不溶型色素如铭色淀，氣化铁类最常用的着色材料6 遮盖效果
着色剂选择除具有美观的意义外，它还对遮盖效果有明显的影响，一个良 好的遮盖剂可以使薄膜在尽可能薄的条件下，即可达到批与批及同批内色泽均 匀的效果，这样可缩短生产时间，降低成本„
着色剂的遮盖效果，受下列因素的影响：
*高分子聚合物/色素，界面的光反射值 *色素对光的吸附力 *散光的程度 *光的折射度
要达到良好的遮盖力，我们需要最大限度地增加钦白粉及氧化铁的用量， 它们具有良好的遮盖效果。
遮色剂的分散程度越好，颗粒越细，膜的强度就越高，虽然弹性系数也相 应升高，但cr/E值增加，可提高膜的质量《
4.溶剂
溶削的作用是提供液体的载体，将配方中的材料均匀地分布到片芯表而， 溶剂应具有一定的挥发性且与成膜材料有亲和力。
常用的溶剂有醇，氯仿，水等。
在大多数发达国家，水已取代有机溶剂做为薄膜包衣常用的分散体u 溶剂对薄膜的机械强度有明显影响，有机溶剂与聚合物的交合反应明显， a /E值较水为溶剂高。
不好溶剂会降低成膜材料的亲和力。
5.设计处方
薄膜包衣的处方设计选较糖包衣复杂，糖包衣的一个配方儿乎可以用于各 种片芯，但薄膜包衣却要针对不同的片芯设计不同的处方。
薄膜包衣的处方设计请见幻灯片。
薄膜包衣的过程与设备
1.        介绍
在此我们着重介绍薄膜包衣的基本过程与设备要求，同时也将介绍一些如 何改造普通包衣锅以适合薄膜包衣的要求。
2.        薄膜包衣的过程及设备要求
薄膜包衣的过程与设备应达到以下几个要求：
»使包衣溶液均匀覆盖在片芯的表面
*在包衣过程中应使片芯持续混合以期得到均匀的包衣效果 *持续并迅速地使薄膜干燥
*迅速排走包衣中产生的溶剂（包括产生的4分尘，及干燥空气与雾化空气） 2.1均匀分布
用喷雾系统将使包衣的原料均匀分散，我们一般使用的是有气喷枪，而不 是无气喷枪u这是因为使用无气喷枪时，喷雾的参数只能通过枪来调节，而使 用有气喷枪，不仅可以通过调节枪上的活塞，亦可在包衣过程中通过雾化压力 调节雾化宽度及包衣液的喷速。
为了达到较好的包衣效率，喷枪的位置尤其重要，特别是使用多把喷枪的 包衣系统时u当喷枪之间的距离太近或离片床表面太远时，那么在雾化扇面重 叠处的片子将出现过湿的现象。当喷枪之间距离太远或离片床表面太近时，那 么由于雾化扇面之间的空隙将导致片芯边角的磨损。
不正确的喷枪位置同时会因锅壁或挡板的潮湿而导致片子粘连。
理想的喷枪位置，雾化扇面应在片面相交，这样将有利于包衣液的均匀分 散，以达到干燥平衡，并且将有利于用最短的时间获得最小的片间色差.
2.2高效包衣锅的原理
高效包衣锅是理想的薄膜包衣设备，使用高效包衣锅可达到最好的混合干 燥，蒸发效率。
混合是通过包衣锅旋转达到的。高效率的干燥是由于千燥的热空气穿过打 孔的锅壁，穿过片床直接进入到吸风装置中。溶剂的蒸发（包括粉尘及外加空 气）同样通过打孔的锅壁进入排风系统，由于空气的流向一致，套个包衣锅的 干燥效率达到最佳.
这类高效包衣锅有英国Manesty的Aceh Coater，日本的Hi-Coater，美国的 Driacoater,德国的G1 att coater,以及北京航空工艺研究所产生的高效包衣锅等。
2.3混合
对于普通的糖包衣锅，是通过包衣锅的形状并倾斜某个角度，再加上包衣 锅的旋转来达到混合的效果。在糖包衣过程中，由于片子之间的粘着，可以达 到较充分的混合。但当用普通包衣锅进行薄膜包衣时，应在锅内贴加挡板。
高效包衣锅一般是水平旋放置的，如果锅内没有挡板，片芯将无法混合。 挡板是必须有的.挡板的形状，大小和数量的变化均会对混合效率产生影响， 混合效率增加同样会使片芯磨损，因此必须较好均平衡改两者，以期达到最好 的混合效果和尽可能小的片芯磨损。
2.4干燥的控制
干燥是通过千燥空气的量和温度，以及出现来控制的，同时雾化空气和喷 枪与片床的距离同样也会有影响n重要的是如何较好的平衡进风与出风，以使 锅内形成一个很小的负压。一个过大的吸风会在锅内形成很大的负压，打乱干 燥空气的流向从而导致干燥效率的下降。
包衣过程中是通过测量和控制片床温度来调节包衣条件的。出风温度也可 用来参考，但并不准确。一个较好的包衣过程要求进风温度相对恒定（如有必 要，可有± 2flC浮动）.
必须认识到，为了得到良好的包衣结果和操作效果，那就需要建立一个最 适合的包衣条件。必须在包衣喷速与干燥的三个参数（进风温度，进风量和出 风量）之间建立良好的平衡。较好的平衡点可由片床温度或出风温度来表示。 必须设立好可获得最佳结果的片床或出风温度，然后用平衡喷量与三个干燥参 数的方法来保持这个条件.
2.5在普通包衣锅中进行薄膜包衣
在普通包衣锅中可以进行薄膜包衣，一般实验室做小试可用普通包衣锅， 在生产中使用时，由于千燥效率的下降，生产过程显著拉长，生产效率不高， 一般倾向于使用高效包衣锅。
在锅壁上贴加挡板可以在较低转速下达到较好的混合。实验室规格可用肢 管和胶布粘贴，生产规格既可在锅内固定1.0-1.5cm厚度的不锈钢条。
喷雾系统可用一把喷漆枪来完成。
用一个简单的泵控制喷量。一般蠕动泵较干净，易弯曲并且易于控制。 干燥空气与吸风的加入是必须的。进风的位置应在喷枪的下方，以使喷上 包衣液的片子在翻到片床反面前迅速得到千燥。吸风管的位置并不很严格，但 必须不防碍其它设备，并且控制好与片床的距离。
3.总结
在此我们提供了一些薄膜包衣中参数及控制方法，同时也介绍了不同的包 衣设备和一些范例>
同时也介绍了如何使用普通包衣锅进行薄膜包衣。
薄膜包衣过程中所易于出现的问题及解决方法
在这一节中，我们将着重阐述一下在薄膜包衣过程中最常见的一些问题及 解决办法，同时也会着重说明如何解决中草药片剂由糖包衣向薄膜包衣转换中 可能出的问题。
一、薄膜包衣中常见的问题
一般薄膜包衣发生问题时，通常是与以下三个因素有关：
♦片芯质量不好 *包衣处方不佳 *包衣过程有误
1.片芯的问题
片芯通常会有以下几个因素导致问题 *片芯的形状与大小 *片芯的硬度 *片芯的脆碎度与耐磨性 *片芯中亲水性材料的含量 *片芯表面有无冲痕 片芯的形状会影响片芯的硬度、脆碎度及在包衣过程中的混合效率。因此 决定将某一片剂做成薄膜包衣片时，须注意片芯的形状（浅弧冲
1.1中药片的薄膜包衣
传统糖包衣的中药片剂欲改成薄膜包衣，给片芯的重要性提供了一个例证。 一般糖包衣的片芯的脆碎度为1.59%，但已能适合糖包衣w而薄膜要求脆 碎度低于0.2% ,片芯处方中的中草药的活性成份通常会降低片芯的耐磨性及脆 碎度，故我们可在片芯处方中加入一些其他辅料以提高片芯的质量，配制如下：
湿法制粒                %W/W
生药千粉        28.5
生药浸膏        24.5
美多秀（HPIVfC) 4厘泊        5.0
微晶纤维素        16.0
乳糖
千法混合
Starch 1500        15.0
硬脂酸        1.0
用此处方压出的片芯其耐磨性为0.3%，虽仍高于理想的>泥碎值，但已能符 合薄膜包衣的要求，虽然片芯的重量因此而增加了，但最终的片子仍小于一般 糖衣片，因为薄膜片比糖包衣片的厚度小得多。
2.包衣处方的问题
下述的几个包衣问题主要是由包衣的处方引起的：
色泽不均匀 <&#9830; “桥接”现象 <&#9830;边角破裂 <&#9830;膜碎裂和剥离
2.        1色泽不均
色泽不均的现象可能由下面几个原因引起，第一，由于使用的色素是水溶 性的染料，在干燥的过程中，色素随水份迁移，从而引起花斑&第二，由于增 塑剂的迁移，使溶于增塑剂中的色素产生分布不均的现象。第三，由于色素本 身分散不均；色素分散不均有时用肉眼难以查觉，但颗粒聚集处，膜有裂隙， 易于吸潮，如果是肠溶包衣，则崩解不合格。
2.2桥接
桥接现象主要是易于薄膜的机械参数不合理（弹性系数过高，膜强度较 差，粘附性不好），连同膜千燥过程中产生的回拉力共同所致，薄膜包衣中的千 燥过程是一个逐渐进行的过程，当小雾珠堆积到片芯表面时，受热，溶剂蒸发， 膜固化，随着包衣时间的不断延长，逐渐有一部分溶剂来不及及时蒸发而暫时 残留在表面内，在加热过程中，这部分溶剂又慢慢挥发，它占据的空间就要通 过表面本身的回缩变得非常困难，如果膜材料塑化比较充分的话，它可以通过 膜材料中高分子链之间的迁移来解决。但是在实际情况下，不可能塑化那么完 全，因为设计处方要达到上述的塑化效果，薄膜本身的强度也要大幅度降低， 如果上述情况发生在表面有冲痕的片芯表面，且薄膜的附着力不强时，由于高 回缩力，会将表面从刻痕中拉起，薄膜回缩从而发生桥接现象，使片芯表面印
痕消失，解决桥接现象可以通过降低回缩力（使用低分子量聚合物或增加增塑 剂浓度）或使用高附着力成膜材料来解决。
2.        3边缘破裂
原因是片芯本身发生膨胀，同时由表面的强度不够，因此，在最脆弱的部 分边缘地区（薄膜最薄）发生破裂。
片芯发生膨胀的原因有两个，一个是片芯本身有高膨胀系数的辅料，二是 片芯吸潮。
3.        包衣操作过程中的问题
包衣操作中的可变因素控制的好坏会对包衣最后的质量产生很大影响，从 某种程度上讲，我们不可能对每一个参数进行调节，但是一个质量过硬的片芯 连同设计合理的薄膜包衣处方，称手的包衣设备，会使包衣操作变得非常简单《 下面是几个操作过程中，由于参数控制不当所引起的问题。
3.        1粘连
粘连现象是由于包衣溶液的流量太大于干燥能力所致，表面潮湿，最后导 致相互粘连，这时粘连的片芯在包衣锅的不断转动过程中，被相互分开，使粘 连处薄膜破裂。
解决方法：使包衣溶液喷射量和干燥能力达成动态平衡，如：减低喷量/ 或增加干燥空气的流量及温度，
另外，通过包衣材料处方的优化，也可缓解粘连现象的发生，如：在粘度 允许的范围内，尽可能增加包衣溶液中的固含量。
3.        2表面粗糙现象
由下面两个原因引起
(1)        喷雾干燥被包衣的片芯表面暗而粗糙，如果片芯表面有冲痕，冲 痕内会堆积干燥的包衣粉末。
解决方法可能通过降低雾化压力/减低进风的风温及风量，另外可能通过调节 包衣材料的处方及降低有机溶剂的用量来解决。
(2)        枯皮样粗链_        _包衣片芯表面光亮且粗链
原因是由于雾化压力不足，不能将包衣溶液分散成细小的颗粒所致。
解决方法很简单，只需提高雾化力即可。
另外可能通过调节包衣处方中的固含量及降低包衣溶液粘度来控制。
3.3边缘磨损
发生的原因主要是包衣溶液喷射的速度太慢，不能及时保护片芯边缘。 解决方法有：增加喷量、降低转速及减少磨损。
另外使用高固含量的包衣溶液亦可加快成膜速度，还可调节包衣溶液的配 方，增加膜的强度，缓解磨损的程度，此外减低片芯的耐磨性对解决问题也是 至关重要。
3.        4片与片之间的色差
发生的原因为包衣锅的混合效率太差，以致于在正常的包衣时间内，无法 使片与片之间达至均匀的包衣效果，如果成本允许，只需相应延长包衣时间， 即可达到色泽的均匀一致。
另外，在设计处方过程中，如果选择遮盖性强的色素，可以从某种程度上 缓解由于包衣重量不匀产生的色泽差别。
此外，增加包衣锅转速、同时增加包衣材料的强度，可以解决色差问题w
二、总结
本章着重讲述了薄膜包衣中哪些原因会引起包衣的质量问题，以及如何针 对性地解决这些问题。无论哪种原因，都可以通过调节薄膜包衣的处方来缓解。

syhorchid

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