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[一致性评价] 湿法制粒和一步制粒原理和经验

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宗师
发表于 2016-6-27 08:36:12 | 显示全部楼层 |阅读模式

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湿法制粒(wet granulation)原理
是在药物粉末中加入液体粘合剂,靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点,在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。
     (一)制粒机理
     1.粒子间的结合力
制粒时多个粒子粘结而形成颗粒,Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式
     (1)固体粒子间引力固体粒子间发生的引力来自范德华力(分子间引力)、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小,但粒径<50μm时,粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降,在干法制粒中范德华力的作用非常重要。
     (2)自由可流动液体(freely movable liquid)产生的界面张力和毛细管力 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时,粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生,因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度S表示:在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积(VL)与总空隙体积(VT)之比,
     液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定,参见图16-25。(A)干粉状态;(a)S≤0.3时,液体在粒子空隙间充填量很少,液体以分散的液桥连接颗粒,空气成连续相,称钟摆状(pendular state);(b)适当增加液体量0.3<S<0.8时,液体桥相连,液体成连续相,空隙变小,空气成分散相,称索带状(funicularstate);(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙(颗粒表面还没有被液体润湿)S≥0.8时,称毛细管状(capillary state);(d)当液体充满颗粒内部与表面S≥1时,形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。
     一般,在颗粒内液体以悬摆状存在时,颗粒松散;以毛细管状存在时,颗粒发粘,以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。
     (3)不可流动液体(immobile liquid)产生的附着力与粘着力 不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层(不能流动)。因为高粘度液体的表面张力很小,易涂布于固体表面,靠粘附性产生强大的结合力;吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度,增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距,从而增加颗粒间引力等,如图16-26A[11]。淀粉糊制粒产生这种结合力。
     (4)粒子间固体桥(solid bridges) 固体桥(图16-26B)形成机理可由以下几方面论述。①结晶析出?架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用;②粘合剂固化?液体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥;③熔融?由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥。④烧结和化学反应产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后,而熔融?冷凝固化架桥发生在压片,挤压制粒或喷雾凝固等操作中。
     (5)粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大(如图16-26C),但一般制粒时所占比例不大。
     由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程,制粒物的粒度分布等,而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质,如溶解度。
     湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿,水是制粒过程中最常用的液体,制粒时含湿量对颗粒的长大非常敏感。研究结果表明,含湿量与粒度分布有关,即含湿量大于60%时粒度分布较均匀,含湿量在45%~55%范围时粒度分布较宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力,普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。
     2.从液体架桥到固体架桥的过渡
     在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化,形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式:
     (1)架桥液中被溶解的物质(包括可溶性粘合剂和药物)经干燥后析出结晶而形成固体架桥。
     (2)高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去,残留的粘合剂固结成为固体架桥。
中药湿法制粒小经验
1.      中药制剂、浸膏量较大(浸膏干粉占颗粒总量的30%以上)
2.      设备因素。例如:没有一步制粒设备或者生产能力跟不上趟;只有最老土的摇摆制粒机(当然,配套的还有个更老土的槽型混合机)
3.      小试过程中,手工制粒。
相信,在中国,这样的情况还是不少的,碰巧,我就跟这种情况打了几年交道。几经尝试,虽然也屡遭失败,但最终却苦尽甘来,竟然总结了一套对付此种情况的办法(雕虫小技而已),从此以后,若再有来者,只要按此法炮制,包管交差。美其名曰“饱和--置换法”。
(一)首先:将浸膏粉与辅料混合均匀。
(二)其次:用95%的乙醇润湿物料,搅拌均匀。
注意,这一步较为关键,要掌握好乙醇的用量。初次摸索时,量宜多不宜少,鄙人最初实验时,乙醇量多到何种程度?用手握之,竟沥沥而下,绝对达到饱和程度!一般情况下,以95%乙醇量占物料的10%左右即可,当然,品种不同,量亦不同,辨证施治。
(三) 再次:用约60%的乙醇再润湿物料,搅拌均匀。
注意,这一步更为关键。一是60%的乙醇量要掌握好,量太多,软材就会太粘,制粒时不象颗粒,更象挂面,量太少,制粒挺快,收率太小。混合时间太长,不是太粘,就是粘的恐怕连料都无法弄出来,时间太短,粘性恐又不够,结果可想而知。
(四)最后,制粒……
按照此法,已从容应付不下5个品种,无一失败。,只是用量上略有差异耳。
软材粘性如何,取决于所选用的黏合剂(或润湿剂)的性质与用量。中药浸膏粉,一般情况,遇水都有较强的粘性,而遇醇则一般粘性非常低。所以,在制软材时,首先用高浓度的醇先将固体粒子周围的空间予以饱和,使之与水的接触点减少到最大限度,然后,再用水将酒精置换出来,使固体粒子部分与水接触,从而产生一定的粘性。实际生产中选用的却是60%左右的醇,为何?如果用纯水,则在搅拌过程中容易使局部水的浓度过高,粘性自然越强,就越容易结块。所以,根据实际情况,应选用一定浓度的酒精,减少置换度,所制软材较为均匀,收率相应提高。
一步制粒技术
浸膏与生药粉混合制粒的品种很多,采用湿法制粒,由于比较黏稠,制粒操作较难,而沸腾干燥制粒则较好地解决了实际生产中的难题,提高了产品的质量

一步制粒技术

湿法制粒技术在50年代制备中药冲剂、片剂时应用最多,所用辅料常局限于淀粉、糖粉、糊精。按浸膏比例、浸膏的稠度等凭经验确定辅料用量,因而制备的颗粒质量不稳定。近20年来,科研人员通过正交设计、均匀设计等优选试验来考察辅料种类、用量、混合辅料比及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响,以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价、筛选湿法制粒的技术参数。用单因素和正交试验筛选生脉饮颗粒的处方工艺,以稀释剂为乳糖-微晶纤维素-三硅酸镁(12:5:3),粘合剂为5%PVP溶液,用量25ml,搅拌时间150秒为好

流化床制粒技术(一步制粒技术)流化床制粒技术的特点,大大减少辅料的用量,浸膏在颗粒中的含量可达50%~70%,颗粒在沸腾状态下形成,表面圆整,流动性好。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成,生产过程不易被污染,成品质量能得到更好保障。

采用流化喷雾干燥制粒技术改进银翘片工艺,不但减少了制粒工序,而且制得的颗粒疏松,呈多孔状,压片后硬度高,崩解快,提高了片剂质量。采用喷雾制粒技术制备低糖型慈禧春宝冲剂,与传统方法比较,平均用糖量降低60%以上,且成品质量稳定。研究流化床制粒技术工艺变量对颗粒成形物理性质的影响,以颗粒粒度分布、颗粒的脆碎率、颗粒的流率为指标,考查了浸膏液的喷入速度、喷雾压力、进气温度及喷嘴位置等变量因素,为了解和掌握中药流化状喷雾制粒技术最佳工艺参数提供指导。

快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。通常将放有固体物料(辅料)的盛器提升密闭,由加料口加入中药浸膏,开启三向搅拌叶以一定的转速转动,使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪,其波峰通过以高速旋转的刮粒刀,被切割成带由一定棱角的小块,小块间相互摩擦,最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整,辅料用量少,制粒过程密闭,快速。

应用快速搅拌制粒技术制备中药冲剂,中药提取后制成比重1.2-1.4的浸膏,以浸膏-淀粉-糊精(1.12:1:1)的比例,快速搅拌制粒机搅拌10min后,即可得到颗粒;采用均匀设计和非函数数据处理法——模式识别法,对快速搅拌制粒制备颗粒技术进行了优化,确定了搅拌制粒机和物料普适性参数的最佳值,即以产率为指标确定物料比重、搅拌时间、搅拌浆与制粒刀等因素的技术参数。

干法制粒技术可通过滚筒平压制粒机完成。具一定相对密度的中药提取液,经喷雾干燥得到干浸膏粉,添加一定辅料后,以滚筒平压制粒机制粒。该法所需辅料少,一般干浸膏粉加0.5-1倍辅料即可。然而亦应注意,经喷雾干燥所得干浸膏引湿性强。因此,应用该法的应用关键是寻找适宜的辅料,辅料既要有一定的粘合性,又不易吸潮,如乳糖、预胶化淀粉,甘露醇,水溶性的丙烯酸树脂及纤维素衍生物等。
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药徒
发表于 2016-6-27 10:00:48 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2016-6-27 10:36:19 | 显示全部楼层
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发表于 2016-6-27 10:48:07 | 显示全部楼层
学习了,谢谢楼主分享
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药徒
发表于 2016-6-27 12:37:11 | 显示全部楼层
学习了,谢谢分享
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发表于 2016-6-27 16:28:55 | 显示全部楼层
谢谢分享,很实用的文章!
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药徒
发表于 2016-7-8 14:38:45 | 显示全部楼层
不错,正好看到这了,及时
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发表于 2016-7-17 07:33:28 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2016-7-18 18:59:59 | 显示全部楼层
楼主,我想问问你,饱和置换法中60%的乙醇用量大约是多少?
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药徒
发表于 2016-7-18 19:23:26 | 显示全部楼层
虽然不擅长中药  但是很明显后来的乙醇浓度大致比例 参考了合成药颗粒剂技术  估计60%乙醇数量应该在10到15%  具体看是否无糖类型和药物性质  造粒设备不合适就不要学了  他这方法适合螺杆
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药徒
发表于 2016-7-21 06:14:33 | 显示全部楼层
kkkkkking 发表于 2016-7-18 19:23
虽然不擅长中药  但是很明显后来的乙醇浓度大致比例 参考了合成药颗粒剂技术  估计60%乙醇数量应该在10到15 ...

多谢多谢

点评

不必客气,不一定就很正确,毕竟中西药有区别的  发表于 2016-7-21 08:50
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发表于 2016-7-23 16:24:14 | 显示全部楼层
谢谢楼主的分享!
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发表于 2016-8-3 22:54:34 | 显示全部楼层
好好好好看看
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药徒
发表于 2019-11-2 17:22:51 | 显示全部楼层
感谢药王分享
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药徒
发表于 2019-12-27 17:20:08 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享
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发表于 2020-1-9 20:00:22 | 显示全部楼层
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发表于 2020-8-2 21:52:47 | 显示全部楼层
谢谢分享。正学习相关知识
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发表于 2023-3-17 20:59:10 | 显示全部楼层
厉害,学习了
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发表于 2023-5-29 16:12:03 | 显示全部楼层
药王厉害,新手学习了,正在为怎么制好中药颗粒发愁
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药徒
发表于 2023-7-1 22:43:07 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享
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