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[处方工艺研究] 【原创】甲硝唑片(胶囊)原研处方工艺分析

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大师
发表于 2016-8-1 08:30:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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【原创】甲硝唑片(胶囊)原研处方工艺分析
蒲公英毒手药王原创,转载请注明并与作者联系。”


1.概述
甲硝唑于1960年在法国被GD SEARLE公司正式推出,1963年首次在美国上市。适应症为用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。本品为硝基咪唑衍生物,可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应,使原虫氮链发生断裂。体外试验证明,药物浓度为1~2mg/L时,溶组织阿米巴于6~20小时即可发生形态改变,24小时内全部被杀灭,浓度为0.2mg/L的,72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用,其机理未明。
甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用,它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用,抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成,从而干扰细菌的生长、繁殖,最终致细菌死亡。
对某些动物有致癌作用。
口服或直肠给药后能迅速而完全吸收,蛋白结合率[5%,吸收后广泛分布于各组织和体液中,且能通过血脑屏障,药物有效浓度能够出现在唾液、胎盘、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道,药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血药浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。少数脑脓肿患者,每日服用1.2~1.8g后,脓液的药浓度(34~45mg/L)高于同期的血药浓度(11~35mg/L)。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5 mg/L以上。口服后1~2小时血药浓度达高峰,有效浓度能维持12小时。口服0.25g、0.4g、0.5g 、2g后的血药浓度分别为6、9、12、40 mg/L。本品经肾排出60~80%,约20%的原形药从尿中排出,其余以代谢产物(25%为葡萄糖醛酸结合物,14%为其他代谢结合物)形式由尿排出,10%随粪便排出,14%从皮肤排泄。
原料药性质
解离常数:pKa = 2.6(针对咪唑环、采用吸光度法测定)
在各溶出介质中的溶解度(37℃):
pH1.2:27mg/ml  
pH4.0:14mg/ml
pH6.8:13mg/ml  
水:14mg/ml
在各溶出介质中的稳定性:
水:37℃/6小时稳定。
在各pH值溶出介质中:在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介质中,37℃/6小时稳定。
光:未测定。
BCS分类:Ⅰ类

2.上市情况

国内甲硝唑片有652个文号,规格有0.1g,0.2g和0.25g。甲硝唑胶囊,共有20个文号,规格为0.2g
    片和胶囊均为无进口药品。
    片和胶囊均无进口本地化产品上市。

   目前甲硝唑片/胶囊在美国、欧盟、英国、日本等多个发达国家上市(日本无胶囊剂)。

   
3.原研情况

FDA甲硝唑片参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL,规格500mg:

FDA甲硝唑胶囊参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL,规格375mg:


日本甲硝唑片的参比制剂为塩野義製薬生产,规格250mg:

   
4.处方工艺分析
制剂处方
甲硝唑片
处方来源: FDA,GD SEARLE LLC的FLAGYL
规格:250mg/500mg
片芯组成:微晶纤维素,羟丙基纤维素和硬脂酸。
包衣组成:羟丙甲纤维素,聚乙二醇,FD&C蓝色2号和二氧化钛。
制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。
甲硝唑胶囊
处方来源:FDA,GD SEARLE LLC的FLAGYL
规格:375mg
内容物组成:玉米淀粉和硬脂酸镁。
胶囊壳组成:明胶,氧化铁黑,二氧化钛,FD&C绿色3号和D&C黄色10号。
制剂工艺可能为湿法制粒、胶囊灌装。

国内工艺:

名称        35万片(公斤)
甲硝唑        70kg
淀粉        11kg
糖粉        10kg
糊精        5kg
LS--HPC        1.1kg
10%淀粉糊        15kg
淀粉、糊精120#,,糖粉100#
干混1′。
10%淀粉糊
18#制粒
沸腾干燥,进风70℃,出料29℃左右
18#整粒
干料:一批一料     颗粒:      全部  
                   M?S:      0.8%  
                  L--HPC:     1.5%  
              可压性淀粉:      1.5%
                 CMS-Na:      1.5%
片重:0.3120g/片



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发表于 2016-8-1 08:36:29 | 显示全部楼层
谢谢,学习一下。

像这种规格不一致的,麻烦也不小啊。
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药徒
发表于 2016-8-1 08:39:29 | 显示全部楼层
甲硝锉是个好药,学习一下
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药徒
发表于 2016-8-1 08:41:21 | 显示全部楼层
感谢分享了
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发表于 2016-8-1 08:47:57 | 显示全部楼层
学习学习   
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药徒
发表于 2016-8-1 08:56:01 | 显示全部楼层
学习下,谢谢分享!
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发表于 2016-8-1 08:59:19 | 显示全部楼层
谢 谢 分 享
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发表于 2016-8-1 09:01:31 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2016-8-1 09:43:04 | 显示全部楼层
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发表于 2016-8-1 10:13:41 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2016-8-1 10:55:31 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享!
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发表于 2016-8-1 11:30:19 | 显示全部楼层
谢谢分享!
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发表于 2016-8-1 11:32:34 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享!
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药徒
发表于 2016-8-1 11:42:39 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享啊,  受用了啊!!   
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发表于 2016-8-1 12:00:34 | 显示全部楼层
现在一致性评价正加紧进行,谢谢楼主分享。
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发表于 2016-8-1 12:01:42 | 显示全部楼层
whmliguo 发表于 2016-8-1 08:36
谢谢,学习一下。

像这种规格不一致的,麻烦也不小啊。

是的哦,而且国外的规格比国内大了不少还。
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发表于 2016-8-1 12:52:59 | 显示全部楼层
谢谢版主分享
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发表于 2016-8-1 12:56:15 | 显示全部楼层
  谢谢分享
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药徒
发表于 2016-8-1 12:58:20 | 显示全部楼层
谢谢,学习一下。
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药徒
发表于 2016-8-1 13:11:34 | 显示全部楼层
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