漫谈新药研发 --先导化合物与靶点

毒手药王邓智先

漫谈新药研发 --先导化合物与靶点
1.先导化合物的性质极大影响着临床前候选药物

在早期确定临床前候选化合物化学构型的的过程中，先导化合物扮演着举足轻重的作用。因此对于先导化合物的确定以及优化是整个项目中最关键过程。通选筛选有活性的化合物或者苗头化合物，以及将他们优化成先导化合物系列过程中，药化工作者在早期很大程度上决定着先导化合物未来的许多性质以及缺陷。这些性质很大程度上影响着项目成败以及临床前候选化合物的性质。因此在先导化合物优化过程中，主要的结构特点（比如整个物理化学性质以及缺陷）都不会进行改变。大多数只在主要的骨架上进行细微的改动。大多数在先导化合物优化阶段失败的化合物是因为优化方案设计并没有考虑到化合物的整体性质。而这些问题都是能够通过最开始综合考量制定更加合理的优化方案来避免。例如，第一个针对蛋白酶BACE1的多肽类抑制剂是2004报道的，紧接着小分子抑制剂在2007年被发现。直到今天，8年过去了，只有一些用于治疗阿兹海默候选化合物在临床阶段，这表明只有满足阿兹海默的淀粉样蛋白假说的合理的化学结构才能成为正在的候选化合物。通过分析BACE抑制剂的相关文献可以发现，要得到一个能够满足预期的候选化合物需要在先导化合物优化阶段投入连续不断的努力。因此科学家们认为前期投入更多的时间和精力得到一个高质量的先导化合物而不是追求尽可能快地得到一个临床候选药物能够增加项目成功率。

2.新化合物形式的出现能够对较难筛选的靶点进行筛选

传统地，先导化合物的发现极大程度地依赖于对目标靶点进行大量化合物的筛选（主要是基于高通量筛选）。随后对筛选到的有活性的化合物或者是已经确定活性的苗头化合物进行分析。随后进行苗头化合物优化，最后得到一系列先导化合物。针对这种筛选方法，一个最大的改变发生在公司对筛选的标准的理念。许多大的制药企业逐渐意识到化合物库的存储、管理以及筛选上需要投入大量的人力物力，成为储存的一个巨大的障碍。在某种程度上，传统化合物库的上限在几百万（例如阿斯利康宣布有141万化合物；拜耳有275万化合物化合物）。为了能够使存储的化合物数量呈现指数级的增长，需要向化合物存储的基础设施投资更多的资金，但是这不符合新药研发控制成本的理念，因此实现起来并不容易。虽然不能够通过增加巨大的基础设施投入来增加化合物数量，但是科学家为了使化合物库更大、多样性更加丰富想出了一些创造性的办法：a)通过世界上不同化合物库共享的方法（例如欧洲先导化合物工厂）；b)使化合物通过更小的形式进行存储；c)开发新技术增加化合物库数量，例如DNA编码化合物库技术。

3.新化合物形式的出现能够对较难筛选的靶点进行筛选

随着化合物发现的深入，一些不满足Lipinski的5R口服原则的化合物引起了大家的兴趣。这些化合物的出现表明并不是所有重要的生化靶点都会与在满足生物活性以及口服性的小分子进行高亲和力结合。毕竟我们通过实验总结出的经验只是适用于庞大化合物中的一小部分。例如目前最常引用的一个例子就是在蛋白蛋白相互作用靶点上寻找小分子抑制剂是十分困难的。主要是因为这种相互作用的接触面非常大并且很可能表面并没有足够深的位点来与小分子配体进行紧密结合。现在最新的研究表明，针对这一类比较难筛选到小分子抑制剂的靶点，主要精力正集中在大环化合物上。因为大环化合物不仅有机会覆盖更大的表面积，更被认为能够利用像多肽一样的差的生物口服性克服小分子不能有效结合到蛋白上的障碍。大环化合物在化合物上的优势是不容易溶蛋白性裂解；同样分子内氢键能够克服因物理化学性质造成的问题，例如较低的去溶剂化能力。由Vendeville 发表的综述主要关注在几个能够对生物化学靶点（丙肝病毒蛋白酶、丙肝病毒聚合酶、激酶，胃饥饿素激动剂等）有亲和力的特别的大环化合物上。作者坦言，虽然大环化合物能够有效对一些靶点有效，但是距离希望的物理化合物性质还有一定距离。
其他引起科学家注意的新的化合物形式是生物电子等排体、核苷酸以及核苷。但是这些形式的化合物的限制是缺乏类药性以及可能对基因有生物毒性。即便如此，这些引起关注的化学形态可以表明科学家对筛选以及化学发展的投入。另一个关注的领域是利用多样性导向合成方法（diversity oriented synthesis，DOS）设计以及合成拥有众多sp3的化合物库（比如在一个分子中拥有众多sp3杂化原子）。多样性导向合成方法近来主要关注于在较难筛选的靶点上寻找有活性的化合物（例如PPI靶点）。但是作者也坦言道，要使化合物库的价值达到最大化，筛选技术的提高也是至关重要的。除此之外，对于扩大化合物库数量以及采用前沿的有机合成技术必要的花费和投资是需要的。一些大型制药企业，比如礼来，已经尝试着用他们开放的新药筛选平台来解决这个问题。这个开放的平台能够提供礼来的一系列筛选模型供那些前沿的学术团队的新骨架化合物进行筛选。紧接着阿斯利康也向合作者公开了他们170万化合物用于筛选。如果这种类型的模式成功了，我们希望能够有更多这种合作出现。因为这种合作能够有效控制探索新化合物的成本，并且能够通过贡献发现新的合成技术。

以上内容主要翻译自Lead Generation，

syhorchid

新化合物的类药性以及可能对基因有生物毒性的研究应该加强