【原创】磷酸特地唑胺冻干粉针及片剂原研处方

毒手药王邓智先

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   磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate）是由Dong-A Pharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素，授权Cubist Pharmaceuticals和 Bayer进行商业化开发，已于2014年06月20日获得FDA上市批准。
磷酸特地唑胺的III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。
FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。

     知识产权状况：化合物专利ZL200480037612.2，保护期2024.12.17届满。

       磷酸特地唑胺是由CUBIST PHARMS公司研发的新型抗细菌感染用药。磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，口服或静脉给药后，通过磷酸酯酶转化成特地唑胺。特地唑胺是第二代恶唑烷酮类抗生素，是一种蛋白质合成抑制剂，通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，发挥抗菌作用，与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药。与利奈唑胺相比，具有更长的半衰期。
2014年6月20日，美国FDA批准磷酸特地唑胺上市，用于特定的敏感细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），商品名为SIVEXTRO，规格：200mg。目前在欧洲和加拿大已提交上市申请，该药尚未在中国上市。 特地唑胺的上市申请是基于临床试验ESTABLISH 1和ESTABLISH 2。研究结果显示特地唑胺在治疗ABSSSI（由FDA和欧洲药品管理局定义）的临床试验中达到了其主要终点和次要终点。
临床研究表明，特地唑胺于利奈唑胺相比不但临床疗效更好，而且治疗周期缩短了40%。
另外，特地唑胺用于医院获得性/呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP /VABP）的研究也进入了临床II期。
分析师Larry Smith预测这款药物到2020年时销售额会超过10亿美元。

药品名称：磷酸特地唑胺

英文名称：Tedizolid Phosphate

商品名称：SIVEXTRO

化学名称：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯

注册分类：化药3+3类

适应症：  特地唑胺（Tedizolid Phosphate，泰迪唑胺）是恶唑烷酮类化合物，用于严重革兰氏阳性菌感染的治疗：急性细菌性皮肤和皮肤结构感染及复杂的皮肤和软组织感染（IV /口服）（待批）；医院获得性/呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP /VABP）（临床II期）

剂型及规格：原料及冻干粉针，200mg/支

产品特点：抗生素的广泛使用使得细菌的耐药性问题日益严重，新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向。其中，全合成的恶唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺已成功上市，并取得了良好的临床治疗效果。特地唑胺是第二代恶唑烷酮类抗生素，是一种蛋白质合成抑制剂，抑制细菌蛋白质的合成。与利奈唑胺相比，具有更长的半衰期。

市场前景：特地唑胺的上市申请是基于临床试验ESTABLISH 1和ESTABLISH 2。研究结果显示特地唑胺在治疗ABSSSI（由FDA和欧洲药品管理局定义）的临床试验中达到了其主要终点和次要终点。临床研究表明，特地唑胺于利奈唑胺相比不但临床疗效更好，而且治疗周期缩短了40%。另外，特地唑胺用于医院获得性/呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP /VABP）的研究也进入了临床II期。

分析师Larry Smith预测这款药物到2020年时销售额会超过10亿美元。

国内申报情况：特地唑胺已获得FDA优先审评资格，FDA将在2014年6月20日之前做出审批决定。FDA已于2014年6月20日批准磷酸特地唑胺上市，商品名SIVEXTRO 。

特地唑胺最初由东亚制药开发，后转让给特留斯治疗学公司（Trius Therapeutics），特留斯随后被卡毕斯特制药公司（Cubist），卡毕斯特已经于拜耳（Bayer）就特地唑胺的开发和商业化达成合作。并与2013年分别在美国，欧盟，加拿大、中国等国家提出新药申请。拜尔医药已于2013年8月9日向CFDA提出进口药品注册申请，目前正在审批过程中。若审批完成后可按照6类进行申报,未见有单位进行本品种申报。

专利：1.行政保护、新药保护、新药监测期

   2013年8月9日，拜耳医药已经向CFDA提交新药申请。

2.国内专利

化合物专利：东亚制药在中国申请了该化合物专利，申请号为200480037612.2，申请日为2004年12月17日。随后又提交了3项分案申请，申请号分别为201010508824.1（制剂），201110304983.4，201210155386.4。

2009年10月9日，特留斯治疗学公司申请了制备方法专利，申请号为200980140144.4。

晶型专利：2010年2月3日，特留斯治疗学公司申请了游离酸的晶型专利，申请号为201080014363.0。公开游离酸的晶型I具有比二钠盐更稳定且具有不吸湿的优点。

组合物专利：上述专利200480037612.2及其分案申请专利公开了特地唑胺粉剂、片剂、胶囊剂及注射剂型。上述专利201080014363.0公开了特地唑胺片剂及冻干制剂的处方。

国内申报情况：仅有原研拜耳医药申请进口注册。

制剂处方：

Tedizolid phosphate is a white to yellow solid and is administered orally or by intravenous infusion.

The pharmacologically active moiety, tedizolid, is an antibacterial agent of the oxazolidinone class.

SIVEXTRO tablets contain 200 mg of tedizolid phosphate, and the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose, mannitol, crospovidone, povidone, and magnesium stearate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol/macrogol, talc, and yellow iron oxide.

SIVEXTRO for injection is a sterile, white to off-white sterile lyophilized powder for injection in single-use vials of 200 mg. The inactive ingredients are mannitol (105 mg), sodium hydroxide, and hydrochloric acid, which is used in minimal quantities for pH adjustment.

SIVEXTRO片剂含有200mg的tedizolid磷酸盐，以及下列非活性成分：微晶纤维素，甘露醇，交聚维酮，聚维酮和硬脂酸镁。此外，该膜包衣包含下列非活性成分：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇/聚乙二醇，滑石和氧化铁黄。

SIVEXTRO注射是一种无菌，白色至用于注射在200毫克单次使用的小瓶灰白色无菌冻干粉末。非活性成分是甘露糖醇（105毫克），氢氧化钠和盐酸，其在最小量用于调节pH。