我给《中药生产工艺变更指导原则》提建议

蒲公英

《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见稿发布了，朋友圈都在转，4月30日之前可以接受反馈意见，我也本着学习了解的目的浏览了一遍，顺便摘录一些要点，做个非专业的点评建议，与诸位共享：

根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：

I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；

Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；

Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。

建议：分类为三个变更的同时，应该给三类变更的执行流程给予清楚界定，比如微小变更企业自己批准；中度变更可以到属地监管部门备案；重大变更需要监管部门批准等。现在某些地方监管部门存在着地方推省、省推国家的情况。

无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，具体情况具体分析。

建议：药品安全性和有效性不能有明显改变，这个“明显改变谁来界定”？比如：我自己的分析结论认为安全有效性无明显改变，但是作为审评部门如果认为有明显改变，是否需要拿出数据作为结论支持？我觉得审评部门是不可能拿出证据的。

申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。

建议：既然强调本指导原则要结合产品的特点开展研究，那就应该先明确一些中药的特点到底是什么，中药区别于化药、生物药的特点是什么，很多描述并没有考虑到中药的自身特点，后面会有点评。

由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。

建议：中药注射剂是中药吗？既然是中药，为何本中药变更指导原则不适用而要另行制定？如果不是中药，那为什么又要叫中药注射剂。如果只是单独从风险角度考虑，没有必要单独另行制定，因为提取纯化的本质其实没什么区别。

二、已上市中药工艺变更研究的基本原则

已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：（一）“必要、科学、合理”原则

已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。药品生产企业应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。药品生产企业应重视设计的科学性，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。药品注册阶段以及实际生产过程中的研究工作越系统、深入，积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

建议：作为中药变更指导原则，有些原则没必要写的这么“高大上”，以QBD的思路和理念，中药很多都是靠经验，比如太多工艺都是第一次煎煮2小时，如果我以QBD的理念发现煎煮不用2小时怎么办？我再做工艺变更，不是给自己找麻烦吗？再比如全面系统的质量风险管理体系：很多中药普药有什么风险呢？虽然原则是要具备包容性，但是针对中药，还是要有一些接地气的东西。

生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求。应树立生产设备是为药品质量服务的理念。充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。

建议：设备的选择适应生产工艺是毫无疑问的，但同时也要考虑生产工艺要随着设备的发展提升而改进，十几年，制药装备提升很多，但是生产工艺还延续着十几年前的注册工艺，变更备案之难严重制约着工艺的进步发展，这是需要解决的问题。

（二）“安全、有效、质量可控”原则

中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺某一方面的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。产品生产工艺发生变更后，药品生产企业需对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。研究工作应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

建议：不是说中药具有多成分、弱效应、协调整合作用的特点吗？怎么某一方面变更会引起物质基础的变化而带来安全有效性的全面影响？有点儿太严重了吧，有没有这方面普遍适用的例子可以列举一下？这段话不太符合中药特点，不太接地气。

如果质量标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究可以根据产品特点采用合适的质控方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查等，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。

建议：不太理解为什么要列举指纹图谱、溶出度检查。指纹图谱适用中药质控方法吗？大家根据自家的品种评估一下看看吧。中药也开始搞溶出了？好像质量标准测崩解的多吧？

对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。（三）研究用样品的选择原则

已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用中试以上规模样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

建议：对中试规模如何界定，能否给个指导原则，比如一罐提取中药材300kg，那么中试规模应该多少kg可以接受，的确存在不少企业存在这样困惑。

（四）关联变更的研究原则

生产工艺与生产设备、药用辅料等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的。例如，制粒方式的变更可能同时伴随或引发药液浓缩工艺的变更，甚至还可能伴随辅料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。

建议：例如，制粒方式的变更可能同时伴随或引发浓缩工艺的变更。这句话从何谈起？中药湿法制粒变干法制粒或者干法制粒变湿法制粒怎么伴随浓缩工艺变更？这样举例是否有些不妥。

生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，应按照技术要求较高的变更类型进行研究。

建议：按照技术要求较高的变更类型进行研究，我觉得不管从企业还是从审评角度，都是难以评估确定的，比如湿法设备变更为干法设备，同时辅料也发生变化，哪个属于技术要求较高？

三、中药生产工艺变更分类

（一） 总体考虑

本指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。生产企业应结合产品特点开展相应研究。研究对象不同，研究内容也有所区别。如有效成分制剂等，成分相对清楚，可直接根据变更前后药用物质等的对比研究结果，确定变更类别。本指导原则中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，对于处方含毒性药材、生物活性强烈或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。

建议：既然说结合产品特点，那就要结合中药特点，如：有效成分制剂，成分相对清楚，有多少中药可以成分相对清楚？因为这一段强调：适用于普通中药制剂，所以我们就要考虑大多数普药的情况。

对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。

（二）药材前处理的变更分类

药材的前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。

1、Ⅰ类变更，包括但不限于以下变更：

（1）不含热敏性、挥发性成分的药材或原粉增加瞬间高温灭菌处理步骤。

（2）不含热敏性、挥发性成分的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。

（3）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。

（4）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。

建议：这一类变更交给企业自己去评估批准，饮片大小、形状啥的这些事儿企业自己会更专业，不是说企业是责任第一主体嘛，有些事情该放就放。

2、Ⅱ类变更，包括但不限于以下变更内容：

（1）含热敏性、挥发性成分的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。

（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。

3、Ⅲ类变更，包括但不限于以下变更内容：

（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。

（2）原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌。

（3）药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。

建议：辐照灭菌和微波灭菌，这个要慎重，如果按照三类变更，将会有多少中药企业品种被杀？而且关于辐照验证和微波验证，这个课题对于大多数品种没法做，当然，极个别企业或许有办法。

（三）提取纯化的变更分类

本指导原则中的提取纯化工艺除提取、纯化外，还包括药液的浓缩、干燥工艺。提取纯化工艺直接影响中药产品的物质基础。提取纯化工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物成分种类、含量及物料性质等的影响。当变更涉及关键工艺环节或主要工艺参数时应特别慎重。此外，提取溶剂用量的变更，一般按照Ⅲ类变更进行研究，若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行研究。

1、Ⅰ类变更，包括但不限于以下变更内容：

（1）药液静置、过滤改为离心，且药液中的固形物含量不变。

（2）不含挥发性成分、热敏性成分的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由多次提取的提取液合并浓缩变更为每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合，或相反变更。

（3）不含挥发性成分、热敏性成分的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。

（4）不含挥发性成分、热敏性成分的药粉及浸膏，由药粉加入浸膏中共同干燥变更为分别干燥，或相反变更。

（5）因生产设备规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间，或浓缩、干燥所需总时间等参数发生变更。

（6）在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物含量等不变。

建议：这一类变更交给企业自己去评估批准。

2、Ⅱ类变更，包括但不限于以下变更内容：

（1）含挥发性成分、热敏性成分的浸膏等物料变更受热温度或受热时间等。

3、Ⅲ类变更，包括但不限于以下变更内容：

（1）工艺路线改变，比如：

1）药材合并提取与分开提取的改变

2）提取溶媒种类的改变。

3）挥发油提取变更为不提取挥发油。

4）增加水沉（或醇沉）工序等。

5）删除提取或纯化工序中的任一步骤。

（2）工艺方法改变，比如：

1）提取方式的变更，如传统提取工艺变更为超声波提取或动态连续提取、煎煮提取变更为温浸提取、热回流提取变更为逆流提取、渗漉工艺变更为连续热回流提取或静态提取、挥发油提取工艺变更为超临界萃取工艺或芳香水提取工艺等。

2）纯化方法的变更，如由醇沉变更为沉淀剂、澄清剂、膜分离纯化，萃取工艺变更为大孔吸附树脂、离子交换或硅胶等纯化工艺，反之亦同。

（3）工艺参数改变，比如：

1）变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。

2）变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数，如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。

3）变更纯化工艺用澄清剂种类，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。

4）变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数，如柱填料种类和型号、填料用量、上样量、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。

5）变更超临界萃取工艺主要工艺参数，如设备规模、萃取压力、萃取温度、萃取时间、分离釜压力、分离釜温度、流速等。

建议：对于很多中药品种，这类变更应该是非常多的，比如渗漉工艺，应该是很多品种的注册工艺，但是实际上极少沿用渗漉工艺，都改为了乙醇提取。如果按照三类变更，做下面规定的那么多资料，就算不计成本，估计没有几年的时间也搞不定。那这几年中，药企该如何生产？到底是按照注册工艺继续造假还是按照真实工艺做“假药”？这应该是很多中药企业的痛。所以，光有技术指导原则可能还不够，还应该有个操作指导原则。

后面还有很多内容，就不逐一说了，如果您还没有看过《征求意见稿》，可以点击“原文”进行查看

明天，写一篇综合评论：《指导原则》，有多少中药企业吃得消？

lygly

国家都鼓励创新，为什么中药不创新，新设备不能用，新技术不能用，法规何时才能跟上时代的步伐。

first-006

感谢楼主分享

first-006

感谢楼主分享

zhouyl98

不错的建议

ai17517

领悟的很 透彻， 我还得好好的再次学习 一下！

七夜小小

只能说当初一部分品种是闭着眼睛批的，现在征求睁眼了（潜台词：你们要拿放大镜仔细给我看）。。。

老头的丫头

分析得很透彻，感觉对于饮片形状和大小的变化都要变成I类变更的要求有点不切实际，正常同一批中药也不太可能完全一致

dafengai

七夜小小 发表于 2017-3-7 12:36
只能说当初一部分品种是闭着眼睛批的，现在征求睁眼了（潜台词：你们要拿放大镜仔细给我看）。。。

当初闭着眼睛批，现在拿着放大镜批

冷血无情

前两天有人问，换了新设备，提取效率高了，收率超了。。。这可咋整。。。我本以为中药基本都是灰添加“适量”辅料的，却不料真的还有一些喷雾干燥完了就直接分装的，而且现在依然在药典上，明确了这一堆药材，最后给出1000或者多少多少粒，我顿时很诧异，难道，多的那些就要求我们废弃？换了新设备，反而成了偏差，反而遭到了药监部门的质疑？这个的确遭到了煎茶○的质疑了，我也表示很是疑惑。。。这究竟是为什么，凭什么要求所有公司的收率都是一致的

秃头披风侠

版主，成型工艺变更为何没提呢？

小米05

大赞！感谢楼主！

彩虹

学习了

jane6175

不错的建议，得到启发

秃头披风侠

标题：关于中药浓缩浸膏的相对密度问题 2017-02-28
咨询内容：中药标准制法中，明确中药提取液浓缩成浸膏的相对密度值范围。现计划对干燥设备变更，但该设备对浸膏的相对密度要求有所提高。现我们在实验时只对浓缩的真空度进行提高、温度不变，浓缩的时间较原来缩短。请问此类变更是属于哪类变更？

干燥工艺变更的确会影响到浓缩。

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

kicoo2862

学习了。正好借版主帖子问一下，“药用物质基础”的定义？
注册法规上有，但是不知道该如何理解@蒲公英

蒲公英

秃头披风侠 发表于 2017-3-7 13:55
版主，成型工艺变更为何没提呢？

因为时间来不及了，看到成型工艺变更的时候必须要出门赶车了
有时间，其实大家我们可以组织一个小群组，逐条讨论一下，只要大家愿意参与

励冰雪

提取纯化方法的变更中没提到，某产品工艺用乙醇提取，热回流提取变更成连续回流提取算不算改变提取工艺路线？

daliyuan

谢谢分享

zysx01234

这种东西，我是看不懂的，也懒得看

所幸的是，我只搞过中药饮片，而且是快速的搞了2年就撤。