【原创】工厂应对一致性评价生产现场检查需要关注的几个问题

道路漫长黑暗

    2016年年底，总局发布了“仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则（征求意见稿）”。尽管是征求意见稿，但应该注意的是，一致性评价这种研发性的工作面对的是未来几年的监管要求，如果不能未雨绸缪，对一致性评价工作的“提前量”估计不足，项目失败的风险就会大大提高。这一点，对于运营模式更加关注当下的工厂方尤其重要。

    从生产现场检查指导原则看，有几个问题需要特别关注。

第一，偏向研发但与GMP紧密结合的检查方向。

    与以往药品注册中生产现场检查重点关注生产条件和生产能力的方式不同，一致性评价生产现场检查加强了对GMP符合性的关注，在检查组的构成上特别指明“检查组......，原则上至少包含一名药品GMP检查员。”检查方向的转变有两个重要影响，一是研发与GMP结合检查的角度可能打破了大部分企业以往迎检的准备方式，毕竟从现在的实施情况来看，尽管能够大幅提高开发进度，有能力选择研制生产现场检查和GMP认证二合一方式的企业并不多。二是对研发工作的质量，尤其是研发与生产工作结合的产品转移等工作提出了更高的要求，研发部门以及企业管理层需要比以往更加关注类似ICH Q10药品质量体系的运行模式，主动扩展GMP和质量管理理念的运用范围，这对于建立监管方与企业的互信是非常重要的。

第二，对真实性和数据可靠性的着重强调。

    目前对于各企业的评价进展描述并不多，到目前为止，第一梯队可能已经做到了BE阶段，第二梯队正在推进药学研究工作。预计在2018年会出现一致性评价生产现场检查的第一个高峰。了解一致性评价工作产生背景和近年动态的人能理解，CFDA在一致性评价工作中所面临的的殷切期望和沉重压力，一致性评价已经成了CFDA不得不做、不得不做好的使命，行业环境已经不能容许一场运动式的改进。一致性评价工作牵涉太广，唯有对真实性问题一票否决才能保证评价工作的顺利推进。这一点从征求意见稿对数据可靠性的着重强调可见一斑。

    另外，需要特别提醒的是，满足数据可靠性要求绝不是靠买几套网络版工作站，配几台打印机就能实现的。参考ISPE对于数据可靠性影响因素的描述，硬件之外公司的企业文化、员工的知识和业务能力、管理层的政策与承诺同样重要，没有这些基础，网络版工作站只会让违规问题更加清晰的暴露出来，结果可能反而导致项目“猝死”。同时，为了降低一致性评价项目数据可靠性的控制难度，建议对一致性评价相关资源与现有生产质量管理体系资源做一个分割，避免原有的生产质量管理体系持续运转对一致性评价项目资源数据可靠性的冲击。

第三，开发生产流程中的几个一致性要求。

    征求意见稿中，从三个方面对一致性评价产品的一致性提出了要求。

一是生产车间一致，这是对评价产品的场地要求。BE批/临床研究批、体外评价批（药学研究）、现场检查抽样批（动态批）、以及供应市场产品的商业批生产车间应当一致。通常上述批次的生产顺序是：体外评价批（药学研究）→BE批/临床研究批→现场检查与抽样批（动态批）→商业化生产批，当然这一顺序并不绝对，比如体外评价批和BE批也可以合并。这里最迟在体外评价批就必须在获得GMP证书的同一车间开始生产，为了建立互信，尽量要将中试放大批纳入GMP范围使检查员可以看到可信的工艺开发和放大过程。

    二是生产规模（批量）的一致性要求。即BE批/临床研究批、体外评价批（药学研究）、现场检查抽样批（动态批）、以及商业化批的批量需要一致。监管方清楚的认识到中试规模批量与商业规模批量实现一致性的难度系数，这一规定的目的是堵住企业“半成品”工艺流入市场的冲动。从工厂角度，批量的制定有几个忌讳。一忌批量过小，如果为了降低开发难度或节约物料成本将批量制定的过小，无疑给商业生产套上了枷锁，后续生产成本的控制等将会非常困难。二忌急功近利，可能每个部门关注的方向不同，到现在仍有不少研发人员感觉自己的中试批溶出曲线棒棒哒，希望用中试批进行BE试验，在这里说万万不要，不要因为一个低级错误葬送一个项目。三忌批量过大，批量越大实现批间一致的难度就越高，生产变异的几率就越大，有的人心存侥幸，早早就计划好了挑溶出曲线漂亮的批次去做BE。但等你的商业批到了市场，CFDA抽检的时候可不会挑你溶出曲线漂亮的。

    三是生产工艺、处方、原辅料来源、生产设备的一致要求。最迟从药学研究批开始，一致性评价产品的处方工艺、物料来源、生产设备就要固定一致。处方工艺角度要求企业必须在中试放大批结束后完成整个工艺开发过程，避免将工艺验证做成工艺试验，对工厂方来说不成熟的工艺要坚决pass。原辅料要注意来源合法可追溯，没有合法来源的物料坚决不用，避免低级失误导致项目失败。这一点工厂方在项目参与之初就要重点关注，不少研发人员实际上分不太清楚原辅料来源合法的具体要求。把处方工艺、原辅料和设备的一致单独列举，实际也是对企业开发过程中变更管理的考验，对于一个周期长达数年的评价项目，保持处方工艺、原辅料和设备一致非常考验一个企业的变更管理能力。

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备注：不是很熟悉资讯网页，在那边发了一下好像论坛看不到，我又转了一遍。

xqliu

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未来，考验更多的是企业体系的持续运营情况，明知不可为而为之，在很多地方是努力/拼搏的象征，但在制药行业，或许，就是触碰了一根又一根的红线

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