药物研发从无到有到最后上市的流程

毒手药王邓智先

药物研发从无到有到最后上市的流程。

i. 临床前研究。
1.药物靶点的确认。
这个是所有工作的开始。只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。

2.化合物的合成。
这个阶段的工作主要负责新化合物的合成，现有化合物的结构改造和优化。

3.活性化合物的筛选
不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这些化合物叫先导化合物（lead）。得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主要在细胞实验层面展开。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况，暂且不表。

4.返回到2进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。
2到4这是一个循环，直到我们得到了活性足够理想的化合物。
上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。

5.评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。
这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

6.制剂的开发。
总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

前面这些内容都统称为临床前研究。是药物研发的最开端的内容。各个实验的步骤并不一定严格按照这个顺序展开，也没有1、2、3这样一个明显的分界线。各个步骤是一个相互包容协调的关系。

ii.临床研究。
1. 临床I期。
2.临床II期。
3.临床III期。

毒手药王邓智先

Ⅰ期临床试验
在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.
Ⅱ期临床试验
通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。
Ⅲ期临床试验
在Ⅰ，Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。

毒手药王邓智先

上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。

能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。比如去年FDA就批准了35种新药（http://www.fda.gov/newsevents/ne ... ments/ucm278383.htm）。
而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。我记得本科教科书上的数据是平均下来一个新药要花费好几亿美金。福布斯的一篇报道的数据是：1.3 billion dollars (http://www.forbes.com/sites/matt ... nventing-new-drugs/)。
正是因为药物研发的耗资巨大，大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究，小公司又没有那么多的财力那完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是，小公司反而能够更好的找准市场上的空缺，开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利（或者使用权），将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况，则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段，完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。

药物研发是一个高投入高风险同时伴随高回报的行业。一旦药物成功上市，那么回报也是惊人的。业界有个词叫“重磅炸弹”，指的是年销售10亿美元以上的药物。一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥（Lipitor），2010年的全球销售额是101.33亿美元。

iii. 药物批准上市。
如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。

iv. IV期临床研究。
药物上市后监测。主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。药物使用知道（其实就是说明书的增补）需要根据这一阶段的结果来相应修订。
这一阶段还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌（比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢）。
如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年，由于4期临床评价不好而被迫下架。

毒手药王邓智先

简单以美国为例吧，美国的新药审批可以说是世界上最严格和规范的。
看到过一个数据说，普通一个公司通常需要花费5亿美元资金，用 12到15年的时间才能将一个新药从试验室走入市场。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验（Clinical Trials），而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗病人，成为真正的药物。
从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，需要经过如下开发阶段：
一、   
临床前试验
将一个新发现的化合物经过实验室和动物试验，证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，并且要评估该化合物的安全性。
二、新药临床研究申请
当一个化合物通过了临床前试验后，需要向FDA提交新药临床研究申请，以便可以将该化合物应用于人体试验。如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；投药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过机构审评委员会（Institutional Revuew
Board，IRB）的审查和通过。每年必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。
三、一期临床试验
这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者进行试验研究。试验的主要目的是提供该药物的安全性资料，包括该药物的安全剂量范围。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。
四、二期临床试验
这一期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。
五、三期临床试验
这一期的临床试验通常需 1000－5000名临床和住院病人，多在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般采取多中心，安慰剂（或/和有效对照剂）对照和双盲法试验。第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。
六、新药申请
在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向 FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。 1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为 12.6个月。
七、批准上市
一旦FDA批准新药申请后，该药物即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。

毒手药王邓智先

以上是罗氏创新药的从研发到上市的整个流程，看过之后，令人唏嘘！

    药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均要花费12年时间，需要投入66.145亿元人民币、7000874个小时、6587个实验、423个研究者，最后得到1个药物。这是罗氏的数据。下面我们来看一下罗氏新药研发的8个步骤。

1，无数的分子结构：分子无限，但是极少数可以成为药品
在世界上，可能存在的分子结构数量巨大——比宇宙大爆炸以来流逝的时间秒数还要多。据估计，它们的数量在10的60次方左右。
而实际上，在这些可能存在的分子结构中，有很多是根本不存在的。罗氏研究人员利用他们的专业知识和先进的科学工具，在实验室里把已知的元素结合到一起，创造出数以千计的新合成化合物。
然后，他们对这些化合物进行筛选，找出其中可以开发药物的。
从这个过程开始到最后医生开处方，大概需要12年时间。

2，寻找最好的化合物：大海捞针
在分子水平上对疾病病因的新见解是开始创新战略研究的出发点，这引领了具有选择性作用的新药的产生。
一旦靶标被确认，研究人员即设计出开发方案，显示出候选药物是怎样影响着特定的生理结构或生理特性。
然后研究者对这些候选药物通过进一步化验或计算机程序进行评估。在这一过程中，候选药物会经常被修改。

3，开发新疗法：进步需要研究
我们需要开发新疗法，测试新化合物的疗效。我们希望治愈严重疾病——至少能够缓解症状。我们希望拯救生命。
为达到这些目标，动物实验是必不可少的，即使是在21世纪。毕竟，许多调查只能在动物身上进行。
例如，通常来说，只有动物实验能够揭示实验药物难以分辨的危险的副作用。换句话说，动物实验为患者的安全提供了保障。
医学研究尊重所有的生物——包括在实验中使用的。
罗氏负责任地处理每一个委托给它的生物，它只利用动物测试有前途的候选药物。
不必要的痛苦和疼痛被避免，所有的实验都需要经过授权，最高的道德标准也适用于动物实验。
同国家和国际准则一样，罗氏已经对自身、雇员、合作研究公司施加了极高的自愿性标准，也尽可能选择其他方法替代动物实验。罗氏一直在不断改进。

4，临床试验
一旦候选药物通过初步测试后，它们真正的挑战就开始了。它们必须在临床试验中表明，它们是有效的，并且耐受性良好。
临床试验要经过4个阶段。只有当候选药物成功通过前一个阶段，才可以进入下一阶段。
第一阶段：耐受性和安全性
候选药物首先在健康志愿者身上进行安全性和耐受性测试。这些研究配备有专门的医疗设施，确保参与者得到最好的照顾。
研究人员可以看到新药在人体内的活动，获得关于药物影响和最适当剂量的初步信息。
第二阶段：临床疗效观察
下一个步骤是确定药物的作用机制，也就是证明它是有效的。
研究人员与经过仔细分组的患者一起工作，让他们接受一定范围的用药量。这用来确定理想的剂量。
参加第二阶段研究的患者由医师调查人员照顾，他们被密切监测，以期尽早识别潜在的风险。
第三阶段：记录治疗结果
只有到现在，开发者才在类似于临床给药的情况下开展涉及到5000人的大规模试验。
这提供了一个药物在临床试验中是如何使用的逼真的画面。这一阶段获得的信息也对在时机成熟时开展药物营销非常重要。
第四阶段：持续监测
甚至在被审批后，药物仍然在专家的监测下。在服药的患者身上观察到的所有副作用都必须被记录下来，并在说明书上列出。

5，临床试验分析：改良如山的数据
临床实验会产生大量需要仔细处理和分析的原始数据。这些结果然后被提交给医学会议，并在医学杂志上发表。
临床试验遵循着一个明确的计划或设计，每一个子研究都用于回答一个重要的问题。仔细的数据处理和分析是必须的。
研究人员依靠久经考验的统计方法分析数据。在实验开始之前，这些都要到监管当局指定申请。这样在任何时刻，数据都可以接受监视和检查。
在参与实验的中心，大量的数据直接在网上输入、电子处理，提交给当局。
第三期临床实验在相关疾病领域的专家的指导下进行，这些专家利益独立。当实验结果提交给医学会议或医学杂志上时，他们也会出现，即使试验失败，药物未能产生预期的治疗反应。
此外，罗氏会定期在www.rochetrials.com上更新自己的临床实验。

6，推出前官方确认
每个国家的药物在进入市场之前都需要通过监管机构的审批。
监管机构的任务
每个国家都有专门的监管机构检查和监控医药产品的安全性和有效性。在瑞士，它是Swissmedic，欧盟国家是EMEA，美国是FDA——可能是世界上最知名的药物监管机构。大多数监管部门也检查在其管辖范围内批准营销的所有药品的生产工厂。
监管审查
当一种新药报批时，监管机构需要全面的文档。这通常需要数百个文件，其中许多必须提交多个副本。
当局完成审查可能需要几个月到几年时间。
在这段时间内药物制造商和当局会定期互相联系。如果监管机构对此事态度积极则意味着该药物有可能在其管辖范围内销售。
包装说明书——新药的简略描述
包装说明书是药物所有数据的汇总。它描述了药物被批准的适应症、复用方式、可能发生的副作用。
包装说明书提供了新药的简略描述，能让广大市民轻松理解。

7，大规模的药品生产
在研究和开发过程中少量的药物就足够，但是在临床实践中需要大量的药物。
扩大新药的生产始终是一个挑战，需要保证高质量和高精度。罗氏在这一块有几十年的经验可以借鉴。

8，医药产品
制造商把药物制成药丸、胶囊、安培瓶或预充式注射器，将其打包，然后将它连同包装一起放在纸箱里，运送到药店——全部符合国家规定。
从研究者最开始发现分子到现在，需要经过多个步骤，超过12年时间。
现在你的医生可以随时根据你的需要把这个药开给你。

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不错，收藏了，尽管对我每啥用

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学习一下啦，谢谢提供分享。