化学原料药中间体质量标准最大未知单杂的限度

blueangelhui

各位大神小神，大牛小牛，
晚上好。
关于化学原料药中间体质量标准中最大未知单杂，大家都是怎么制定的呢？
是0.10%，还是可以更大？
依据是什么？

谢谢交流

w616

blueangelhui 发表于 2017-8-16 09:09
杂质水平在1.0%左右，无法进行结构确证，所以不能是specified impurity吧？通过用同样的方法检测这不中间 ...

首先unidentified 和 unspecified不是一回事，这个EP药典上有具体的解释，建议去看看。1.0%杂质水平太高了，最好确认结构。
“通过用同样的方法检测这不中间体及下一步成品，证明该杂质被去除”，首先，要验证分析方法（针对该杂质）的有效性，再者，如何说明该杂质不是发生结构变化，而是被去除了。
可以给你提供一个我之前成功的思路：根据反应条件（反应物结构等信息）理论上推论出该杂质可能的几个形成路线和结构，通过质谱结果和推断的结果对比，有可能找到符合的结构。剩下的就好办了

JV7pU3nmLj

中间体可以放大！只要成品控制0.1%就行！

zysx01234

中间体的自己定，车间主任、研发人员、质量、注册、QC的开会时就拍板下来了。

要看看研发批次的质量水平，统计下车间生产的批次质量水平，探讨下是否有改进的空间。

yangchb

谢谢分享，学习一下。

blueangelhui

zysx01234 发表于 2017-8-11 08:53
中间体的自己定，车间主任、研发人员、质量、注册、QC的开会时就拍板下来了。

要看看研发批次的质量水平 ...

我是觉得最大未知单杂0.5%，这是有点大了，没法追踪去向。条件允许的情况应该尽可能把这些杂质鉴定出来。

blueangelhui

JV7pU3nmLj 发表于 2017-8-11 06:30
中间体可以放大！只要成品控制0.1%就行！

那如果这样，中间体是不是可以不定杂质或每个杂质都定很大的限度，只要终产品合格就可以了呢？

zysx01234

blueangelhui 发表于 2017-8-11 09:36
那如果这样，中间体是不是可以不定杂质或每个杂质都定很大的限度，只要终产品合格就可以了呢？

杂质主要从这几方面考虑：
1、主原料未反应完全变成杂质或主原料中的某一个杂质在合成过程不易去除而传递下来；
2、上一步的中间体在下一步未反应完全变成杂质；
3、主原料或中间体存在异构体现象，导致合成的目标产物也存在异构体。
4、就是未知杂质，可能来自物料或产品的降解等。
根据杂质的来源分析分别制定不同的控制标准。

JV7pU3nmLj

blueangelhui 发表于 2017-8-11 09:36
那如果这样，中间体是不是可以不定杂质或每个杂质都定很大的限度，只要终产品合格就可以了呢？

已知杂质必须要定标准，前面可以定的大点，只有后面能去除！成品质量合格！且分析方法经过验证！

zhangrui1987

没有什么指导原则对中间体的杂质限度有规定；一般来讲，中间体杂质限度要根据其是否能除去或引入下一步新生成杂质，这样最终引入成品，若对成品有关物质无影响；中间体中该杂质限度即可放宽（多批次数据累积）。

w616

中间体未知杂质限度定得太宽很容易在注册时被挑战，要考虑杂质的传递。如何证明该杂质或该杂质的进一步产物在成品中的水平，在不知道杂质结构的情况下，无法知道后续过程它的结构是否发生变化，几乎是没法说清楚对成品的影响。我在CEP申请中已经不止一次被要求类似的补充资料。中间体的标准现在很容易被挑战：多批结果稳定在很低的水平，但限度定的过高；批间结果差相同杂质差异过大或出现一定水平的不同未知杂质，都有可能被挑战。考虑的尽量全面一点，但有时候也只能见招拆招。

zhangrui1987

w616 发表于 2017-8-15 09:58
中间体未知杂质限度定得太宽很容易在注册时被挑战，要考虑杂质的传递。如何证明该杂质或该杂质的进一步产物 ...

有道理！总之要根据多批次数据，制定合理的限度！

blueangelhui

w616 发表于 2017-8-15 09:58
中间体未知杂质限度定得太宽很容易在注册时被挑战，要考虑杂质的传递。如何证明该杂质或该杂质的进一步产物 ...

请教，假如中间体中有一个结构未知的杂质（结构确证不出来是哪种杂质），属于unidentified impurity(特定未知杂质),是否需要定入质量标准呢？需要注意什么

w616

blueangelhui 发表于 2017-8-15 17:16
请教，假如中间体中有一个结构未知的杂质（结构确证不出来是哪种杂质），属于unidentified impurity(特定 ...

这个杂质的水平是多少？有时候结构未知的杂质，稳定的出现，而你们确实想加以控制，可以用RRT表征作为specified impurity （特定杂质）。还是回到我上面说的，如果杂货水平高，的传递情况还是要讨论的。

blueangelhui

w616 发表于 2017-8-16 08:39
这个杂质的水平是多少？有时候结构未知的杂质，稳定的出现，而你们确实想加以控制，可以用RRT表征作为spe ...

杂质水平在1.0%左右，无法进行结构确证，所以不能是specified impurity吧？通过用同样的方法检测这不中间体及下一步成品，证明该杂质被去除

Minna1005

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赤脚天使

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blueangelhui

w616 发表于 2017-8-16 09:23
首先unidentified 和 unspecified不是一回事，这个EP药典上有具体的解释，建议去看看。1.0%杂质水平太高 ...

非常感谢你的思路