“迷幻蘑菇”的酶合成机制

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食用裸盖菇属的“魔法蘑菇”引起的欣快和幻觉给这种真菌蒙上了神秘色彩。山德士制药公司的化学家Albert Hofman于近60年前分离出了裸盖菇素并确定其结构，这是蘑菇里导致迷幻作用的主要成分。这一发现和哈佛大学心理学家Timothy F. Leary随后进行的心理变化实验让科学家们期待开发出这种物质的大规模合成方法以供医用，这包括治疗终末期癌症患者的焦虑和抑郁症和治疗尼古丁成瘾。然而，到目前为止，还没有人能够揭开蘑菇产生裸盖菇素的酶途径。


“迷幻蘑菇”种从4-羟基-L-色氨酸开始的酶合成
图片来源: Dirk Hoffmeister



弗里德里希·席勒大学（Friedrich Schiller University）的研究人员Janis Fricke、Felix Blei和Dirk Hoffmeister 最近确定和表征了蘑菇用于生产裸盖菇素的四种酶。 随后，该团队开发了该化合物的第一次酶合成，这为其可能的商业生产提供了条件。

在研究过程中，Hoffmeister和他的同事对两种蘑菇物种的基因组进行了测序，以确定管理丝氨酸蛋白酶真菌酶促生产的基因。 他们进一步使用工程细菌和真菌确认基因活动和合成步骤的确切顺序。 该过程包括新发现的色氨酸脱羧酶，一种添加羟基的酶，催化磷酸化的酶以及介导两个连续的胺甲基化步骤的酶。 凭借目前掌握的知识，该团队使用三种酶设计一个反应从4-羟基-L-色氨酸制备裸盖菇素。

美国明尼苏达大学医学化学家Courtney Aldrich赞扬Hoffmeister及其同事为解释psilocybin的生物合成所做的艰苦努力。 “由于许多独特的挑战，我们对真菌天然产物的生物合成知识落后于对相应的细菌生物合成途径的理解，”Aldrich说。 例如，真菌的基因组比细菌更复杂，许多真菌仍然不适合遗传操作，培养真菌以产生足够量的所需代谢物并不总是直接的。 “这项新工作为开发这种强大的迷幻真菌药物的发酵过程奠定了基础，这种药有着引人入胜的历史和药理学价值，”Aldrich补充说。

肯塔基大学的天然产物研究员Jon S. Thorson补充说：“Hoffmeister及其同事的研究是一个基于基因组学的关于生物催化途径的了不起的发现。 “虽然裸盖菇素的生物合成来自一系列相当简单的化学转化，这项新的研究首次确定了对此贡献的基因和生物催化剂。重要的是，它提供了有力的证据来支持对五十年前确定的步骤顺序的修订。 这项工作清楚为生物工程化裸盖菇素及类似药物的生产提供了条件。”

原始出处：Fricke, J., Blei, F. and Hoffmeister, D.,Enzymatic synthesis of psilocybin. Angew. Chem(2017). doi:10.1002/anie.201705489


文/生物谷

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