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本帖最后由 青云 于 2017-9-8 11:23 编辑
前言: 根据之前发的几个主题帖,对检查中容易出现的缺陷项进行整改建议,根据各位蒲友的踊跃参与,现在讲其中几个内容进行了汇总,其中观点均来源于蒲友,不具有官方效力,仅供大家参考,如有不同意见欢迎回复或至原贴回复,谢谢。
汇总情况如下:
一、关于生产操作SOP的培训效果评价未提供。
背景为:检查员检查培训记录时发现,新员工入职后,针对岗位操作SOP,仅仅只有签到表,表明该人员参加了这个培训,但是缺少行之有效的记录手段用于确认该培训的效果,无法表明该员工确实培训到位。
解析:生产人员的技能所接受的培训及其工作态度,是非常重要的,你是干什么的,怎么干,凭证是什么。员工能明白这个过程,就是可以考核通过的。(要不要试卷,并不强求,关键是在岗人员的口述能力和操作要点的理解和执行程度)
纠正措施:回顾此员工工作过程中是否出现过偏差、异常,重新对此员工进行考核,确认可以熟练掌握所培训内容,并提供考核记录,再对此次培训的效果做个评估。另外,针对该缺陷进行根本原因的调查,评估风险影响程度,必要时对关键岗位进行回顾自查,尤其是关键控制工艺是否存在差异、偏离,并根据调查出来的原因进行整改。另外还有就是对近1-3年的培训档案进行审核,确认是否存在类似缺陷,若存在一并进行整改
预防措施:重新审核年度培训计划,做必要调整;修订培训管理文件,完善考核体系和记录的设计,合理化人员培训程序,易操作易执行,简单有效的完成培训、考核工作;要求以后每次培训均要有培训效果的考核评估记录。
二、现场审核分装工序时,分装过程装量测试未按照文件规定的抽样频次操作。
背景为:检查员检查生产现场时,观察到操作人员正在进行装量测试,而后观察了正在填写的测试记录表格,发现已经灌装了5000支,抽检数量为3支,而后在会议室查看了对应的文件规定,文件规定操作人员在灌装过程中每500支需要抽检一次装量。
解析:持续确认,应该是 GMP或者说QM的核心概念之一了,如何把日常工作进行记录并进行数据化,之后对数据进行分析,来对工作进行持续的确认,证明系统的稳定性。是一个很重要的工作了。做到按文件要求进行;达到这个需要有一定的基础,一是生产人员有充分的培训并理解要求;二是管理人员(生产管理及质量管理)均有人定期不定期进行检查类似问题,给予充分的监督;三是文件编辑或制作时需要根据实际生产与运行、工艺需要、设备的稳定性甚至相关验证的要求进行检查时间间隔的确认;四是操作人员有充分的时间和精力完成相关工作完成工作职责;岗位人员定额与工作量要合理;总之这个是一个管理问题,不是技术问题,也不是严格意义上的GMP问题。这类缺陷是在生产过程核查中最常见的发现项,通病统称为现场操作未按照文件规定的要求执行,间接体现了你写你的,我做我的,其实现场质量管理的核心是做你所写,写你所做,那为什么这类的缺陷在检查时还是特别多呢?我认为原因有这么几个:一、文件在制定过程中编制人员拍脑袋制定的,制定的要求、程序过于理想化,与实际生产过程不匹配;二、制定文件时没有考虑到这么操作的目的等。 评估可以基于灌装产品质量的均一性,到灌装这一步关注的就是灌装量的一致性。首先SOP制定要基于科学理论或验证基础之上;每500支抽一次;一次覆盖几支灌装头;那么若灌装速度与500不呈比例;那么肯定SOP不合理;另外速度过快(灌装速度)也来不及抽检;2、这个抽检SOP是基于灌装装量均匀性验证的基础之上的比率制定的。(注:附蒲友“大草原制药人”提供的装量抽检资料图表)
纠正措施:1.就该产品改工序进行存在的抽检不及时情况进行风险评估根据风评结果采取措施;2.连带的评估类似工序、类似流程的产品是否存在类似问题;3.就该情况进行流程的风险评估,生产、QA、放行、生产管理、设备等方面采取流程改善性措施,制定变执行capa;4.就流程改进情况进行跟踪,确认措施的有效性;要承认这是一个错误,对之前的产品质量进行一个回顾分析,尤其是稳定性数据,说明产品质量没有因为少抽样,引起质量问题。对文件有效性进行评价,在评价期间,严格执行文件规定;如果评价结果说明文件当时规定的取样方法不合理就需要修改文件,要是认为文件规定没有问题,那就培训+执行。基于灌装设备的情况,做一个灌装量的均一性确认,说明产品灌装的稳定,再基于该结果,加上取样的频次,之后使用抽样数据,对灌装进行一个持续的确认。过程监控的数据,+QC检测数据,可以当做灌装稳定性的持续确认的数据基础。首先对库存的几批产品和留样(最好大于3批)进行装量的检查,确认不会影响最终产品的质量。然后来调查根本原因,是否是规定的太严格和不合理,如果确实给员工带来较大的工作量且经过回顾没有问题,可以修改SOP并对员工进行培训。针对员工违反SOP的情况,也要对员工进行培训。
预防措施:如果在检查过程中,仅发现了此条与SOP不一致,那么系统的检查就没必要那么大了,对该车间的文件进行排查即可,如果在检查的时候发现其他的违反SOP的情况,那么系统的检查范围就要大了。该缺陷还涉及到审核人员的职责,像楼主说的之前的也一直是这样,那审核放行的时候没有发现么。
三、对用于配液工序的滤芯没有建立、实施验收活动。
背景为:现场检查时发现该公司配液过程中存在除菌过滤工序,滤芯为关键材料,但是该单位没有完整性测试,并且买来的滤芯直接使用,只有一个供应商审核,也没有什么入厂测试。
解析:相关资料参照PDA TR26,做验证是正常的,但是做完验证不进行完整性测试了没听过。厂家做验证也只是证明他的滤芯的完整性测试结果和细菌截留具有关联性,证明他的完整性测试结果能够支持过滤贵公司料液时达到10的7次方的细菌截留。但是我们实际的操作中,安装规程、O型圈的耐久都会影响到过滤器的完整性测试。目前比较认可的完整性测试测试应当是在安装后、灭菌后和使用后进行(不是使用前后,当然有的时候灭菌后/上一次使用后就相当于使用前),如果图省事可以将安装后的完整性测试去掉,只进行灭菌后测试。其实完整性做的位置可以这么理解,安装的时候有可能会影响完整性,因为滤芯O型圈接口处有可能会有泄漏,完整性测试就可能不合格。灭菌的时候是高温,有可能损坏滤芯内部构造,也有可能造成O型圈的变化,因此也需要进行完整性。使用后就更不必说了,大量的料液和微生物会通过滤芯,当然也需要进行完整性测试了。有的公司把安装后的完整性测试去掉了的意思就是说风险我自己担,安装如果不合格,灭菌后的时候我也可以测出来。实际上你可以看一下贵公司的验证报告,现在厂家给做验证的时候都是选择泡点比较低的滤膜或者滤芯进行验证,实际不能代表他说明书上的泡点最低值,当日常完整性测试结果低于厂家验证值的时候,就已经没有数据证明还能细菌截留了,但是好多人以其符合厂家提供的下限泡点值为理由就放行了。
纠正措施:首先收集之前培养基模拟灌装的实验数据(证明较差条件下滤芯仍然可以截留住细菌),并且收集之前所用滤芯的合格证,信息都能证明滤芯是合格的(虽然已经没办法证明灭菌、安装和使用的时候无泄漏了)。如果时间短的话,可以再进行完整性测试证明滤芯是完整的。必要时对留样进行检测,证明产品的无菌性(虽然无菌性的检验结果比较偶然)。上述是为了说明之前的风险是低的,不用召回了。其次是立即联系厂家进行滤芯的验证,特别是细菌截留试验,因为不是循环使用的,所以风险较小,厂家做出报告来作为支持产品风险低的证据。
预防措施:调查为什么没有进行完整性测试,是SOP中压根就没有规定,还是有规定人员不进行。如果是SOP中压根就没有规定,那好,首先升级相关SOP,滤芯(与药液或产品接触)制定进厂验收、贮存、使用前防护(安装)等规定。并严格执行相应规定并记录。如果是官方答复,这也反馈了无菌管理人员的无菌意识不足,建议由公司内部培训人员或者第三方对车间管理人员和操作人员进行无菌知识的培训。如果是SOP中有规定,但是生产员工没有执行,可以对生产员工进行培训,然后考虑增加复核人等措施。还有就是无菌系统的风险评估,其实这个并不一定要有,但是鉴于发生了这么严重的缺陷,建议QA组织各部门对无菌生产线的无菌保证能力进行风险评估,确认目前控制措施是合适的,如果除菌滤芯是循环使用的,我感觉召回是有必要启动的了。
四、胶管清洗操作不能有效清洗到胶管两端。
背景为:检查员检查现场时,发现现场生产用的硅胶管由清洗机进行清洗,清洗时胶管套入喷水口,与喷水口连接处无法有效清洗。
解析:清洁规程制订时忽略了不易清洁的部位,是属于规程制订问题;无论从清洗硅胶管操作,还是SOP的有效性都无法证明清洗的有效性;所以当初制定清洗SOP就是没有按GMP清洗条款严格制定。或没有经过验证,硅胶管的使用期限问题,现实的做法是找厂家提供相关资料,拟定一个时限,在到使用时限后做相关的检查,验证比这个次数还要多的情况,最后根据结果再定。同时每次生产前做好外观检查。
纠正措施:已经生产的产品需要进行评估,验证一下按原规程清洁后,实际的残留水平,可能产生的风险;
预防措施:修改胶管清洗操作SOP,规定连接处如何进行清洗,并对该方法进行重新验证,合格后培训生效,同时对新方法下的硅胶管使用次数进行规定并验证,严控该硅胶管的供应商,制定入厂验收原则等,没吃使用前进行外观检查。
(其中第四个主题回复的内容较少,欢迎蒲友继续补充,谢谢)
原贴连接:
【缺陷整改系列一】培训缺陷项
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 85466&fromuid=53478
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
【缺陷整改系列二】生产操作缺陷项
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 85467&fromuid=53478
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
【缺陷整改系列三】检验缺陷项
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 85468&fromuid=53478
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
【缺陷整改系列四】清洗操作缺陷项
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 85471&fromuid=53478
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
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