2017年美国食品药品监管法规学会年会的FDA局长讲话

岁寒三友

让我花一点时间回顾医学史，以便与今天的立场形成鲜明对比。

细菌理论最初由Girolamo Fracastoro在1546年提出，并在1762年由Marcus von Plenciz进一步扩展。但这些想法最初是怀疑的。人类努力理解细菌是如何引起疾病的。这种怀疑有可预测的后果。流行病将持续数百年来的社会肆虐。

过渡时期始于19世纪50年代末，路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫（Robert Koch）的作品提供令人信服的证据表明细菌引起疾病。最终导致细菌学的黄金时代。细菌理论获得了接受，并允许我们识别引起疾病的生物体。随后发展有效的疫苗。

到了19世纪70年代，约瑟夫·利斯特（Joseph Lister）在现代卫生的到来方面发展了胚芽理论的实际应用。在医疗环境中，我们终于接受了无菌手术技术。

从第一次发现细菌病理学开始，已经花了三百年时间，将这些原则看作是医学实践的一部分。

四十年来，我们对免疫学的现代理解得到坚定的建立，然后转化为使我们能够充分操纵人类免疫系统作为治疗癌症的手段。

从人类基因组第一次绘制仅需二十年，将其翻译成允许我们编辑这些基因序列的技术，以此作为一种靶向致命疾病的疾病。

发现生物科学的核心原理，更充分的照明和最终翻译成临床医学工具之间有一段时间。发现基本科学原理之间的这种差距，以及基于原始洞察力采用新的治疗方法，随着科学的发展而逐渐缩小。主要思想更快地重塑了我们如何处理疾病。这个简单的事实正在改变人的历史。

但是在同一时刻，我们正在缩小基础科学发现与从这些突破中获得利益的患者的实际解决方案之间的时间顺序，发展这些机会的过程也变得越来越昂贵和不确定。在许多情况下，它也越来越长。

在新药开发方面尤其如此。

我们处于不可持续的道路上，药物开发的成本大幅增加，以及新药的成本。我们现在需要做一些事情，使整个过程成本更低，效率更高。否则，我们不会以新的和更好的药物的形式继续意识到科学进步的实际利益。

即使我们有能力发展突破，如果我们不能降低药物开发的成本，并且找到更好的方式来捕获这些储蓄，更多的人将难以为他们付钱。高成本的开发也降低了竞争。以高昂的成本开发一些药物可能不太可行，特别是如果你是二进或三分之一的市场。然而，我们知道这种竞争降低了价格。

此外，由于成本如此之高，有时候针对不太有利可图的药物有时候可能根本不会被开发出来。这可以通过预防有用的创新来增加整体医疗成本。我们需要降低使药物开发成本上升的风险和不确定性。我们需要确保我们有竞争力的市场，让我们以更低的价格形式捕获这些储蓄。

在FDA，我们将继续采取措施，为药物市场带来更多的竞争，作为降低成本和改善获取途径的一种方式。我今天要讨论的所有努力不仅仅是推动可以治疗疾病的科学。这是我们使命的关键部分。但也是确保患者能够获得这些机会。

我们追求的方式同样有助于推动药物开发科学，并使这一过程更有效率的政策也必须着眼于确保降低药物开发成本。这些储蓄必须为了患者的利益而被捕获，并以一种扩大获取这些机会的方式影响价格。

我们已经宣布了一系列FDA行动，旨在解决药物和药物的获取成本。我们正在采取措施提升通用竞争，并将继续加强这些政策步骤。我们也将目光瞄准了品牌公司有时会将我们的规则扩大到国会打算的药物垄断地位。我们正在针对这些做法，我们可以。很快，我们会宣布一些额外的步骤来解决这些相同的目标。

但是，我们还需要解决连续的另一方面，费用开始：开发新型药物的费用高昂。

事实证明，我们最近看到一些有针对性的药物迅速通过开发过程。肿瘤学尤其如此。这些是治疗的生物学原理得到牢固确立的情况，其中可以更容易地获得概念证明，以及药物通常针对显着的未满足的医疗需求。

在这些情况下，通过更集中的研究可以使风险和收益变得明显。开发这种药物的临床试验以及FDA审查结果所需的时间可以有效展开。这将表明药物开发总体上越来越有效。

但这种经验一般是例外。即使一些药物开发计划迅速发展，大多数都需要很多年。成本也很高，而且在增长。有人批评了开发新药费用多少的估计。但是，我们知道一些药物计划可以轻松地达到10亿美元，只需直接支出。

我们也知道，开发单一新药的平均成本继续增长，其速度往往与其他医疗费用的增长率相差甚远。在2003年至2013年间只需一个时间段，并估算这些费用。根据塔夫茨研究药物开发中心，在这段时间内，纠正通货膨胀后，开发药物的费用增加了145％。

此外，在相对的基础上，在许多情况下，早期药物开发的成本比后期药物开发的成本要快得多。换句话说，早期药物试验的通货膨胀上升速度快于后期发展的通货膨胀。

通过前期药物发现的成本，更广泛的生物医学社区正在推动新的想法更难。相对于后期项目的资金，在经济上难以利用早期药物计划的成本。因此，前期成本是减少可以推进的新想法数量的方法。

当药物成功时，他们的价格最终会反映很多因素，包括对患者的价值。但在一定程度上，价格也反映了高发展成本的一些衡量标准，特别是开发成本所需的资本成本。

这就是我们的创业模式的经济学如何运作。但是这个资本是流动的。它正在跨越不同的机会，无论是开发新的生物技术药物，还是像Twitter这样的社交媒体网站。在人们正确地担心毒品价格上涨以及对病人进入的影响的时候，我们还需要考虑这些因素，从而有助于制造新药的成本高昂。

资本成本不仅反映了研究发现药物的直接成本和运行试验新药所需临床试验的成本。事实上，在许多情况下，这些直接成本是创业者在追求新的药物观念时肩负的经济模型中最不昂贵的考虑因素。

资本成本最大程度上受到失败风险的影响。随着失败的风险增加，企业家寻求更高的潜在回报，以支持初始投资。资本成本也受到预期开发新药所需的时间的重大影响。

在一个充满活力和竞争激烈的市场中，资助一个新的药物计划所需的资本总是与这笔钱的下一个最佳经济利益相竞争。换句话说，任何投资都是按照风险调整后的预期收益来衡量的。它可以开发不同的药物，或者建立下一个Amazon.com。

所有这些因素都会影响我们在促进人类健康的努力中将会看到多少投资。它们还影响成功的产品如何最终定价，以及我们如何确保患者有机会获得这些机会。获取是公共卫生问题的关键问题。由于这些原因，作为公共卫生问题，我们必须考虑影响新产品成本的所有因素。这包括发现和开发的成本。

上周，我谈到了我们正在采取的一些步骤，使新技术的临床前开发过程更加科学先进和高效。对于实现这些临床前目标所采取的其他新步骤，我们还有更多的话要说。但是，今天我想谈谈我们为解决药物开发的临床部分而采取的一些步骤 - 传统的三个阶段的试验。

为了解决这些问题，我们的药物评估和研究中心在Janet Woodcock博士的领导下正在采取步骤，使其新药物办公室现代化。目标是确保我们的工作流程和政策植根于最佳科学和管理原则，我们的员工拥有完全实现公共卫生使命所需的支持和工具。我计划在本月晚些时候在国家新闻俱乐部谈更多的这些步骤。

我还将推进战略政策路线图，详细介绍我们追求的其他步骤。这些和类似的努力部分地旨在确保FDA能够采用我们需要的现代科学工具来保持我们的计划的严格性。我们需要确保我们的监管方法是有效的，不会成为将科学发现转化为患者实际解决方案的障碍。我们需要确保我们使用最好的科学，所以我们维持我们的黄金标准来确定安全和利益。

我会更多地就这些话题说。今天我想概述我们在临床开发相关政策方面所采取的一些新步骤。我想特别关注两个努力。

首先，我想解决一些我们正在采取的一些步骤，使我们的方法现代化，我们如何收集我们用来决定新药安全性和有效性的临床信息。第二，我将讨论我们正在采取的其他步骤来现代化我们如何评估这些信息。这包括我们使用的工具的改进和我们采用的参数作为衡量安全性和效益并正确评估新药的方法。

我想从第一个问题开始;我们正在采取的步骤来现代化收集临床信息的方式。 FDA继续推进使用新工具和临床试验设计。例如，我们看到更广泛地使用适应性方法，这使得科学家可以丰富与患者特征相关的试验，或者帮助预测哪些患者最不可能遭受某种副作用。

这种预测信息是有价值的。它可以被纳入一个新的药物的标签，并帮助通知更仔细的处方。

作为这些方法的一部分，我们还看到更多地使用联合阶段研究，即所谓的无缝试验。无需进行三个阶段的研究，无缝试验就是通过一个适应性研究来实现的通过使用一个大型的连续试验，可以节省时间并降低成本。它也减少了必须参加试验的患者人数。

这些方法在肿瘤药物方案中越来越突出。在Rick Pazdur的领导下，我们的肿瘤学中心正在采取措施，更好地评估和培养这些新方法，作为我们不断努力使我们的方法现代化的一部分。

由于这些领导力的一部分，我们看到更多的赞助商开发了放弃药物开发的传统三个连续阶段的肿瘤药物。他们选择了无缝的方法。在这些试验设计下，他们通常会将人群添加到首例人体试验中，以调查各种癌症的剂量和活性。

这些方法已被用于一些较新的免疫疗法。它也可以用于针对特定分子缺陷的其他药物。无缝设计对于各种疾病的药物特别有利，可以快速评估药物，并在我们的加速审批途径下进行潜在的批准。这些新方法也与“21世纪治愈法”和最近通过的FDA重新授权法案的目标高度一致。

我们已经看到了这种方法允许药物在多种不同肿瘤类型中快速发展的例子。如果我们不得不在发生癌症的各种不同器官系统中停止并开始正式的II期试验，那么这可能是一个漫长的过程。这种方法非常适合现在正在开发的各种药物，药物干预多种疾病状态下发现的共同因素。在FDA，我们已经确定了超过40种活跃的商业研究新药物，用于单独使用这些无缝策略的大型首次人类肿瘤学试验。

我们正在寻求更好地适应临床开发的其他概念，使用新的指导和政策工作，包括共同的控制研究和广泛使用大型简单的试验。

我们还推进使用“主协议”，使更协调的方式使用相同的试验结构来评估不止一种疾病或类型的患者的治疗。

这种方法在涉及目标药物时尤为重要。这些药物可能介入许多不同疾病亚型相关的标记物上。例如，我们可能会同时评估这些不同的目标，作为一项大型研究的一部分。这可以帮助我们更好地了解药物在不同环境下的比较优势。为了实现这些主要协议，进行分子病人筛查往往很重要。这可以导致诊断的开发，也可以用于指导患者护理。

我们将更多地谈论所有这些概念和举措。我们需要注意，这些和类似的新策略也带来了新的不确定性。这些新的不确定性可能会产生新的风险。所以，像我们所有的监管工作一样，我们还必须采取进一步措施，确保我们保护患者，确保药物安全。

例如，使用适应性和无缝的临床试验方法，临床试验中使用的知情同意书必须随着试验的进展而更新，不仅仅是反映新的安全数据，而且已经是标准做法，而且还包括有关不断发展的疗效观点的数据。

首例在扩张队列中进行的人体试验也可能包含了单次试验中的整个药物开发计划。因此，可能不会自动发生潜在的重要的监管互动，例如在阶段2结束时以及开始阶段3试验之前召开的标准指导会议。需要在新的无缝临床试验过程中建立可比较的监管里程碑。我们需要确保我们提供可比较的互动和监督。

原子能机构还需要参与发展计划的赞助商，调查员，IRB和其他利益攸关方进行更多的沟通。这不是“一切照旧”的做法。可能需要更多的迭代过程，所有参与临床试验过程的利益相关者之间的沟通更加广泛。

在我今天要强调的第二点上，我们还采取新的步骤，使赞助商如何评估临床信息，以及FDA如何审查这些数据作为我们监管过程的一部分。

这开始于更好地利用更先进的计算工具，以及更复杂的统计和计算方法，作为药物开发和药物审查过程的一部分。这包括更广泛地使用建模和仿真以及FDA内部的高性能计算集群。

FDA已经拥有高性能计算集群。这些工具可帮助我们开发更复杂的方法来评估从临床试验中提交给我们的数据。计算工具还使我们能够正确评估作为产品审查应用程序一部分提交给我们的更复杂的组件。

我正在努力尝试增加对这些计算工具的投资。它们是我们工作中越来越重要的一部分。但是在FDA获得他们的机会是有限的。我们正在采取新的步骤，以确保我们的审核人员能够访问这些计算平台。

这些工具对我们使用建模和模拟作为药物审查的一部分尤其重要，不仅在我们的药理学部门，临床药理学部门，而且在我们的审查程序中。新分子实体的所有新药申请中几乎100％都具有建模和模拟的组成部分。

通常，这些模块专注于类似的用途。它们包括建模剂量反应，以更好地评估不同剂量的安全性和有效性，并帮助选择一般人群或亚组的最佳剂量。他们还包括估计新药的效应大小以开发关键试验适当样本量的方法。最后，建模和仿真也常用于评估端点的可靠性，例如有助于证明生物标志物与临床终点关系之间的关系。

作为我们整体努力的一部分，我们将更高级地使用这些和类似的工具，使我们的审查过程更加高效和科学地推进。除其他事项外，我们计划召开一系列研讨会，发布指导性文件，并制定将建模方法转化为监管审查的政策和程序。我们也将对这些方法进行试点。作为这一试点的一部分，FDA将向参与的使用这些方法的赞助者发放会议，以此作为在模型通知的药物开发问题上提供更多合作的一种方式。

我们的目标是看看我们如何加快方法，提高我们使用高级工具来满足FDA黄金标准的能力。

这些方法都适用于常见和罕见的疾病。 FDA还与科学家合作，使用类似的计算工具来开发基于帕金森病，亨廷顿病，阿尔茨海默病和肌营养不良症的安慰剂武器的自然病史模型。如果我们能够更好地利用严谨，可靠的自然历史模式，特别是对于罕见疾病，可以帮助临床试验招募更有效率。

我们还使用类似的方法来开发预测算法，如在人造智能应用中发现的算法。举一个例子，我们正在开发肺癌分类算法，作为基于广泛接受的标准使CT扫描的机器阅读的一种方法。这些工具仍在开发中。但是它们最终可以用来分类肿瘤动态，如治疗反应，提高我们评估的准确性。所有这些进步有助于使开发过程更有效率，并希望成本更低。

一旦我们设计和发布这些算法，根据他们的发展阶段，他们可以被并入临床研究中，作为验证的探索性终点，或者如果已被验证，作为帮助更好地通知主要终点结果的手段。

此外，为了更好地界定我们将如何处理针对某些未满足医疗需求的药物的整体开发和评估，我们计划在明年开始至少十项新的具体疾病指导性文件的工作。其中一些文件已经在进行中。在我们所针对的疾病中，有很多未满足的需求，如肌萎缩性侧索硬化（ALS）。

后者的指导是ALS协会制定的科学文件的一个产物，其中规定了一些相关原则。该文件是由ALS协会从其冰桶挑战中产生的资金开发的。 FDA感谢他们的努力，该机构正在回应自己的该指导文件。

这些只是我们采取的一些步骤，使药物开发过程更科学地现代化和高效化。我们需要确保我们为审查人员提供最佳的科学工具和机会，以推动其工作。

药物开发并不是通过药物审批而停止的。我们可以而且应该学到更多关于治疗如何在现实世界中的实际患者中工作，以便患者和付款人获得最高的价值。

在所有这些事情上，我们需要确保我们自己的政策和方法能够跟上我们被要求审查的产品的复杂程度，以及为这些努力带来的方法。我们的高性能计算和仿真工作是我们需要确保我们的方法与赞助商采用的工具和方法的复杂性和资源相匹配的一个领域的一个很好的例子。如果我们落后，创新者就会难以提出新的产品和方法。这也可能使得FDA采用最有效和最有效的科学方法更具挑战性，并继续达到高标准。

我们需要做这些事情，以确保我们提供一个有效的途径，将尖端科学转化为有益于患者的实际治疗方法。我们需要做这些事情，因为药物开发成本上涨是不可持续的。

除非我们找到方法，使我们如何接近我们的工作，并且更有效地利用我们的资源，那么我们将获得更少的药物和更高的成本。如果我们看到它们，我们就不会意识到我们所看到的科学进步的好处。

最重要的是，我们必须做这些事情，以确保我们有效地为需要他们的患者带来新的科学机会。我们积极维护FDA的黄金标准的安全性和有效性。

感谢您有机会今天在这里。

syhorchid

生物科学，进展迅速。

尼采

太长了