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千呼万唤始出来，药品注册管理修订稿征求意见稿终于出来了…… 注册检验前置、临床申报过时限视为同意、先过伦理再交临床申请、CDE大中心、审评为中心有因发起、上市许可人、辅包原料药单独备案公示、信用制度……之前的猜测全部落地。这里时间紧张，我直接来写几条我的意见。既然征求意见嘛，我就凑凑热闹。 1.起草依据加入《中华人民共和国行政处罚法》 药品注册管理办法修订稿征求意见稿中，依据里有行政许可法，没有行政处罚法。如果说药品审评审批注册监管相关法规起草需要以行政许可法作为依据，那么处罚法是否也应该作为起草依据？行政处罚法保障和监督行政机关有效实施行政管理，维持公共利益和社会秩序，保护行政管理相对人的合法权益起了很好的促进作用。行政处罚法是为了规范行政处罚的设定和实施，保障和监督行政机关有效实施行政管理，维护公共利益和社会秩序，保护公民、法人或者其他组织的合法权益，根据宪法规定制定的法律。
2.申请人应该包含自然人 原文第四条：申请人，是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。 其实不管自然人是否有先例成为MAH的持证人，是否未来有这个可能性，但是从MAH目前的相关办法来看，给自然人还是留了口，申请主体应该包含自然人，而并非以机构为代表，从行政角度应该给予自然人此项权利。
3.取消责任追究制 原文第七条：药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则，实行相关人员公示制和回避制、责任追究制…… 这里我并不是为了药监从业人员开脱，而是真心说一句，一个药品的注册工作是属于行政工作，公职人员代表监管部门作出了决定。任何一个监管部门作出的决定都应该是行政机关的决定，而不应该追究到个人，这是个人和行政机关单位的区别。责任追究制对受监管方真的有好处吗？有人说，终生责任制会让审评审批监管人员更加负责。其实不然，我看只会更加害怕担责，害怕承担义务。一句话：企业的利益，我为什么要自己冒险？行政机关本身的决定，如果有异议的，不管是复审还是复议，起诉到人民法院，其实并不应该最后由工作人员担责。真想让监管人员公证、公平、科学、基于公民利益……整个监管过程本来就是一个行政机关的商议抉择，何必责任追究到个人呢？如果现在真说和国际结果，和欧盟美国学习，我只听说美国某某某是英雄，没有让一个药品上市，但还没有听说因为某药损事件，FDA参与审评该产品的工作人员担责了。补充一句，相关法规，职务犯罪那是另一回事，不是注册管理办法管理范围。
4.改良新增加结构优化 原文第十三条中有一个定义：其中，改良型新药注册申请，是指对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证等且具有明显临床优势的。 这里的定义中全部不涉及活性成分的结构优化，而在之前的文件中，部分酸碱根、酰胺键改变也就是结构优化可能是会被划分到改良新中的。这是一个小小的矛盾点。当时把改良新的定义加入了活性成分的结构优化，就是为了防止“伪1类”的发生。
5.明确临床统一编号管理的“同一品种”概念 原文第三十一条：国家药品监督管理部门按照原始编号管理建立品种档案，原则上同一品种的所有临床适应证均按统一编号管理。 实际操作中，我们时常遇到不同规格适应症不同的同一品种。曾经在注册领域，我们有过所谓“拆文号”的策略培训，对企业来说，曾经一个文号就是一笔财产，所以一个品种报出更多的文号是很多企业绞尽脑汁的。对于同一品种一个临床编号当然是很好的管理方式，那么对于同一品种的定义，以及尾号如何进行修饰来表达不同规格不同适应症，希望可以明确。
6.明确注册专员的考核标准，甚至出台执业证书 第三十二条中提到了注册专业备案制。这条被提到了很多次，但如何属于有能力承担申报能力，组织规范性审查，恐怕是需要一个行业标准的。
7.明确报临床样品检验可以提前，抽样工作和申报如何进行？ 第五十四挑中，提到了：根据需要，药品审评机构可启动现场检查、样品抽验，并进行综合审查。六十一条：申请人可自行或委托有资质的检验机构对药物临床试验样品出具检验报告，连同样品一并报送药品审评机构，并确保药物临床试验实际使用的样品与提交的样品一致。试验用药物检验合格后方可用于药物临床试验。第六十四条：药品审评机构在规定时限内进行审评，未给出否定意见的视为同意，申请人可按照提交的方案开展药物临床试验。 这是一个监管方式的重大改变，同理也可以推导到关于产品上市后抽检和报产样品的注册检验是否可以前置甚至抽检的问题。关于样品注册检验前置，可以节省一部分排队时间。原先的做法是先申报，然后省局现场核查并且抽样，送检中检院或药检所。那么现在样品注册检验前置，那么先出检验报告，而且报临床的很可能未审批视作同意，那么现场还是否要抽样封样呢？还是企业自己送样？至少这里我不是很明确。
8.临床研究适应症外推和入组条件减免应进一步明示 原文第五十五条：对于正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药物，经临床试验初步观察可能获益，且符合伦理要求的，由主要研究者提出，经患者知情同意后，可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于支持药品注册申请。 这里理解的意思，在特殊适应症情况下，在该临床基地里，如果有不符合入组标准的“其他患者”，但认为有益的，可以让他使用，而是数据可以作为药品注册的支持性数据。那么也就是说，适应症不能变，但是入组条件可以减免放宽？而我们实际操作中，更想知道的是所谓“超说明书”、“增加临床适应症研究”的情况。比如说，实际上已经有企业在向临床研究机构赠送样品，该样品并未在境内批准该适应症，如果使用属于超说明书。那么这样的情况，该超说明书的临床研究数据，是否被 明确可以作为之后该适应症的临床研究支持性数据，还是说明确就是违规？
9.申请人应该对申报品种选用的原料药、辅包的相容性负责，而不是质量负责 原文第九十四条：第九十四条 申请人对申报品种所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。 我知道这可能是措辞的问题，也可能是我理解有问题。但作为产品生产企业，对于选择的原料药、辅料、包材，所有的实验除了入库检验之外，就是各类相容性实验，我们能做的研究和保证都是这些产品和最终药品的相关性，相容性，证明他们是适用的，合理的，应该被选用的。那么关于这次产品的质量均一性问题，申请人，也就是制剂生产方或者持证方的负责是怎么个负责法？以近期日本神户钢铁造假事件为例，所有适用相关产品的汽车制造企业是否为神户钢铁负责呢？对于申请人对于使用原料药、辅料、包材的责任是否应该有一个划定标准？
10.明确“同一品种相同资料重复申请”是否药学部分相同就认定？ 原文第一百零二条：多个主体联合研制药品，应当明确其中一个主体作为药品上市许可申请的申请人并说明其他合作研发机构，其他合作研发机构不得就同一品种使用相同资料重复申请。 我挺关注现在的CRO研发机构的，以体量最大的药明康德为例，同时成为多家药企的CMC部分研究机构，我都能预想可能存在几家企业的CMC部分，三批中试产品可能是出自同一个CRO公司，那么这种情况下，是否有部分工艺差异就可以认定是不同的资料？也或者在报临床的时候，适应症有差异，就可以视作不同的资料呢？
11.明确企业信用评价体系 原文第一百零七条：药品审评机构根据审评需要，可结合药品风险、日常监管、企业信用等信息，综合运用现场检查、药品检验等管理手段，开展技术审评。 这里说的企业信用是什么？以前说的黑名单？对人还是对单位？如果一个不靠谱的申报专员或者质量授权人去跳槽了，是否影响下家的信用？如果你认为不会影响，企业信用就是企业信用，个人是个人，那么请回到这篇小文的第3条。 好吧，开个玩笑。我就是想看到当时说的黑名单体系，这次是不是能建立了，会不会公开，怎么公开，数据库呢？
12.明确制造检定规程分级核准主管部门及职责 原文第一百一十四条，在《药品注册批件》内容里，附件信息中：附件信息：核准的药品生产工艺/制造检定规程、注册标准、说明书及标签等。其中涉及企业商业秘密的生产工艺/制造检定规程仅发给药品上市许可持有人。第一百二十四条 药品注册标准，是指国家药品监督管理部门批准给申请人特定药品的标准，其内容主要包括生产工艺/质检规程及质量指标、检验方法等技术要求。第一百二十五条。药品注册标准应当符合《中华人民共和国药典》通用技术要求，并不得低于国家药品标准。 也就说，药品注册标准明确包含工艺及质检规程，之后的产品工艺制造检定规程会有分级管理，核定后的会包括在药品注册批件里，而所谓的商业秘密会仅发给持有人。这里应该明确核准的职能，因为这个变化是很重要的，也就是说此类信息的递交可能也应该形成分级管理，并不需要通知CDE之外的部门。关于药典委在这里扮演的角色，是否属于监管的部分？哪些是药典会公开的，哪些不是？核准和分级的管理如何实施？
13.将仿制药与原研的“不一致”改为风险效益比较差 原文第一百一十七条，关于不批准上市许可申请的情况，其中提到了仿制药的情况。（四）仿制药与原研药品或参比制剂质量和疗效不一致的；生物类似药与原研药品或参照药品质量和疗效不相当的； 这里有一个咬文嚼字的问题，关于“优势”、“偏向优势”是否也属于不一致、不想当的问题。尤其对生物类似物来说，有一部分产品是有相关的偏向性，比如说原研产品适应症是乳腺癌、宫颈癌，仿制药在乳腺癌方面有效性数据可能较差，但宫颈癌较好，这种情况并不是不存在，也可能对于乳腺癌的部分亚型更优于原研，有一部分属于偏好性、偏向性，但他可能不一致。
14.说明书管理，明确仿制药与原研的“对比”内容 第五章第三节 药品名称、说明书和标签，这里没有说到我国是否会采用说明书管理的制度，是否会以原研说明书为基础，公开说明书，仿制药需要标示出和原研不一致的地方或者说明特殊需要留意的部分，以便医生的临床使用，以及医护人员的学术教育问题，以防止所谓“习惯性”使用引发的临床问题。
15.药品检验时限是否也适用于第三方？ 原文第一百六十二条对药品检验工作时限做出了规定。前文中提到了药品注册检验前置的问题，药品检验时间不是审评时限内，如果企业选择检验前置，这部分时间就省出来了，可能会使用第三方检测。这里如果明确检验时限进针对药品监管机构直属的药品检验机构，那么是否包含非注册样品的检验呢？理论上应该是不包含的，但容易引起误会，应该明确这里的范围。
16.现场抽样的范围和主管单位 原文第一百六十三条：需要现场抽样的，核查机构在收到现场抽样的通知后，应当在30日内组织进行现场抽样 前文说到了审评机构发起的核查、现场抽样等等，其实我更关心省局的职能，联系第7点。看第一百六十九条的意思，可能是总局CDE发起，CFDI开始核查抽检，听起来压力好大啊……不是企业压力大，是当地省局和总局来核查的人员工作压力好大啊~
17.进口药品确定J字取消？ 原文第一百七十一条，国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。《进口药品注册证》证号的格式为：H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号； 那么J和进口药品彻底分家了？文号上是看不出来进口和国产了吧？
18.复审、复议是否可以扩展到第三人？ 这次的药品注册管理办法征求意见稿，一共14次提到复审，只有一次提到复议。 复审部分都集中在第一百七十二条。申请依法享有提请复审的权利。 因为药品注册监管关系到社会效应，应该是有公众监督的。其实不仅是不批准的情况下，申请人可以申请复审，其实在任何结果上，申请人都应该有提出复审的权利，同样的，事实上其他人基于社会利益也应该有权利提出复审。
以上，匆忙成文，各位看客海涵。
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发表于 2017-10-23 20:05:18
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