美国原研药VS仿制药三部曲：原研药公司的盾

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美国原研药VS仿制药三部曲：原研药公司的盾

药渡头条2017-11-14

作者: 杨柳青

“失败的公司才竞争，成功的公司只垄断！”

PayPal创始人，《从0到1》作者：彼得·蒂尔

新药研发是典型的高科技行业，其“三高”的天然属性，即高风险、高投入和高回报，决定了新药研发是技术和资本的高壁垒产业。由于新药的治疗对象是复杂的生命体，与计算机等其他高科技行业不同，其研发效率是“反摩尔定律”。正是由于新药研发上述特点，所以其上市以后能否获得绝对的市场优势是收回投资的重要保障。

正如彼得·蒂尔所说“依靠新的技术创新形成的垄断不仅在内部完成了良性循环，在外部性上也存在巨大的价值式的企业垄断”。本文将以美国新药研发为例，介绍新药市场独占保护的主要策略。

新药背景知识

根据《食品、药品和化妆品法案》，美国新药申请(New Drug Application，NDA)主要通过505(b)(1)、505(b)(2)两种途径：

505(b)(1)：申请人需提供全部安全性和有效性的研究资料，该类申请主要应用于“新分子实体”(New Molecule Entity，NME)；

505(b)(2)：申请人需提供全部安全性和有效性的研究资料，但部分资料可以引用已公开的数据和资料，该类申请“新化学实体”(New Chemical Entity，NCE)的二次创新，如新适应症、新剂型、新复方等；505(b)(2)不能用于biosimilar的申请。

美国原研药的保护主要目的是尽可能增加原研药在市场独家销售的时间。根据此目的，制药公司在新药保护上主要采取两个基本策略：1)缩短新药审批过程，加速新药上市速度；2)推迟仿制药上市，延长新药上市后的独占期。为了更好的激励制药公司开发新药的动力，美国国会和FDA制定了众多法案和制度。

纵观美国对新药的激励和保护政策，原研公司主要通过行政保护策略和专利保护策略最大化保护新药，以期获取丰厚收益。

行政保护策略

FDA为了鼓励新药研发，制定了系列行政手段，主要包括新药特殊审评策略和数据独占保护策略，来加快新药审批，保护新药市场独占。

3.1 新药特殊审评策略

新药上市审评模式可分为标准审评模式和特殊审评模式两大类。大多数创新药物通过标准审评模式上市，一般FDA标准审评需要10-12月；特殊审评模式主要适用于重病、罕见病、儿童用药或有突破性疗效的药物，特殊审评一般6个月，同时其还能有效缩短原研药临床试验周期。特殊审评能够缩短新药审评审批过程，进而延长新药在专利期内市场独占。具体包括有优先审评(priority review) 、加速审批(accelerate approval)、快速通道(fast track)和突破性疗法(breakthrough therapy)4种模式：

图：各特殊审评模式作用区间示意图

制药公司可以充分利用上述四种新药特殊审评制度，缩短新药研发周期，加快新药上市销售，最大化利用新药专利赋予的市场独占。在实践过程中，制药公司可以联合利用不同新药特殊审评模式，即一个药物同时获得多种特殊审评模式资格认证，进一步加快药物的研发及上市进程。

3.2 数据独占(Data Exclusivity)保护策略

药品试验数据主要是指在新药开发的不同阶段所取得的实验数据，包括临床前数据和临床试验数据。数据独占，指在一定期限的时间内未经数据持有人同意，FDA不允许仿制药厂使用原创药的各类试验数据，用以证明药品安全性和有效性的仿制药上市申请。数据独占权由药品批准上市之日起算，无论药品有无申请专利或专利是否有效，均不影响药品获批上市后自动享有的数据独占权。药品数据保护制度是一种行政性的知识产权保护制度，各国药品监管部门往往采取“不受理”或“不批准”仿制药的申请。FDA关于新药数据保护的市场独占期主要分为以下类型：

专利保护期是一种相对保护，专利保护存在被挑战的可能，专利保护期间仿制药仍可上市；数据独占保护期是一种绝对保护，通过在保护期采取“不受理”或“不批准”仿制药申请的行政措施，设置了仿制药上市准入门槛，保证了创新药物绝对市场独占状态，保障上市后创新药物能及时收回巨额研发成本。

专利保护策略

专利保护是指专利药品的专利权人在专利保护期限内有权禁止他人制造、使用、许诺销售、销售或者进口其专利药品。专利保护策略包括专利丛林策略，专利长青策略，专利延长策略等。

4.1 专利丛林策略(Patent Tricket)

专利丛林指的是相互交织在一起的知识产权组成密集的网络，一个公司需要艰难穿过这个网络才能把新技术商业化。制药行业的专利一般分为基本专利和外围专利。制药公司可以通过专利丛林战略，围绕该专利药从多个角度着手，申请一系列的专利，编织一个多角度、多层次、宽范围的专利网，从而最大限度地保护药物权利，以期获取更多的利润。一个基础的新药化合物专利申请专利保护的路线大致如下：通式结构的基本化合物(NCE)专利和具体结构化合物专利，以及衍生的外围专利，包括制备方法专利、中间体专利、组合物专利、制剂专利、用途专利等。立普妥在FDA橙皮书上登记情况如下表所示：

另外，原研药公司还会申请众多其他外围专利，但这些专利并不登记在橙皮书上，进一步加大了仿制药公司的仿制难度。原研药公司通过专利丛林策略，提高专利壁垒，延长新药的市场独占期。

4.2 专利长青策略(Evergreening of Patent)

专利常青(又称patent evergreen)是指：专利权人通过在已有专利基础上策略性地提交专利申请，利用专利法及相关法规延长专利垄断权的行为。专利常青中“常青”二字体现了原研药企的市场竞争策略，其并非指某个专利申请行为，而是指基于同一药品的一系列组合专利申请。原研药企针对已知药物开发新用途、新剂型等，来延长新药的市场独占期。以艾尔建的眼用药物ALPHAGAN为例：

ALPHAGAN(含0.15%酒石酸溴莫尼定)橙皮书登记专利

ALPHAGAN(含0.1%酒石酸溴莫尼定)橙皮书登记专利

COMBIGAN(含0.2%酒石酸溴莫尼定和0.5%马来酸噻吗洛尔)橙皮书专利登记

1996年，FDA首次批准以溴莫尼定为NCE的ALPHAGAN，到2007年批准的含有溴莫尼定和噻吗洛尔组合物的COMBIGAN；这11年，ALPHAGAN从没有任何专利保护逐渐发展壮大成一个包括四个产品的系列药物，产品专利保护期延长至2023年。这个过程中，艾尔建陆续布局了16个专利来保护这些产品。

4.3 专利延长策略

专利延长制度是对原研药因临床试验、FDA审评或由于PTO审查延误等所损耗的专利期予以一定补偿的制度。该制度通过适度延长原研药的专利独占期，让原研药公司能够在新药上市后获得丰厚的收益，进而充分调动制药公司开发新药的动力。专利延长制度主要分为PET制度和PAT制度。

A．PTE策略(Patent Term Extension，PTE)

Hatch-Waxman法案中规定为了PTE制度，用于弥补因FDA药品上市审批所造成的专利期限的损失，专利权人可以申请获得专利期延长。新药专利需未过专利期，原研药公司必须在FDA批准新药上市后60天内向PTO递交专利期延长申请；FDA协助PTO确定新药是否符合专利延长期的标准，同时通知PTO和申请人；PTO负责确定专利延长期，专利期最长可延长5年；从药品批准之日起计算，专利剩余期+专利延长期总计不能超过14年；若由于申请人未尽到应有的义务而导致专利期损耗，该专利损耗的时间将不计入专利期延长。

具体的计算方法为：

PTE = (试验阶段－申请人未尽责时间)×50%+(审批阶段－申请人未尽责时间)

试验阶段：IND被批准到NDA首次递交之间的时间间隔；

审批阶段：NDA被接收到通过FDA的批准的时间间隔。

B. PTA策略(Patent Term Adjustment，PTA)

《美国专利法》第154(b)(1)条规定专利期限调整(PTA)以补偿美国专利商标局延迟的时间。与PTE不同的是，PTA是对USPTO在审批专利的过程中延误的时间的补偿。

PTA算法为：

PTA = (A延误天数、B延误天数二者取较长者)－申请人延误天数

A延误：USPTO未能在规定的时间内进行审查；

B延误：USPTO未能在专利申请提交之日3年内授予专利权。

辉瑞对立普妥的专利保护成功采取这种策略，专利号为US4681893的立普妥通式化合物专利的原始到期日为2006年5月30日。然而，1998年7月15日美国专利商标局批准其专利延长1213d，延长后的专利到期日为2009年9月24日。毫无疑问，1213d的延长期给辉瑞带来了巨额的利润。原研药公司可以采用PTE和PAT延长策略，实现新药知识产权保护的最大化。

4.4 专利诉讼策略

Hatch-Waxman法案规定，若仿制药侵犯了原研药在橙皮书中登记的专利，原研药公司可对仿制药公司提起侵权诉讼，FDA对该仿制药的批准自动推迟30个月(除非在批准前已结案并仿制药胜诉)。对于原研药来说，通过这项策略，变相的为原研公司额外提供了至少18个月的市场独占。如果30个月遏制期结束后，专利诉讼仍未最终判决，虽然此时FDA会正式批准首仿药上市；但出于对最终专利诉讼判决结果的不确定性，出于对败诉后可能面临的巨大赔偿，部分首仿药公司仍然会采用保守策略，暂不上市销售，直至最终判决；这样，即使原研药最终败诉，通过专利诉讼策略，仍能延长原研药的市场独占。

2005年11月Sicor公司首家递交吉西他滨的ANDA及专利挑战，在30个月的遏制期内，Sicor吉西他滨ANDA获得FDA暂时批准；遏制期结束后，Sicor获得吉西他滨ANDA正式批准，但由于此时礼来与Sicor的吉西他滨专利侵权诉讼尚未结束，即Sicor面临的侵权赔偿风险尚无法确定，Sicor并未上市销售其已获批准的仿制药。因为若冒险提前上市，一旦被控侵权方最终败诉，需承担可为销售额3倍的巨额侵权赔偿。

反向支付策略(Reverse-Payment Settlements)

反向支付，又称有偿迟延(pay-for-delay)，是指在专利诉讼过程中，原研药公司通过与首仿药申请者达成和解，签订反向支付协议，向首仿药申请者支付一定的补偿金，使其允诺延迟仿制药上市以保证自己的市场独占地位。

Solvay制药公司于1999年向FDA提出申请名为AndroGel的新药，并于2000年获批上市。2003年，Actavis公司提出了仿制药的申请。Paddock公司随后也独立地提出了自己版本的仿制药申请。同时Actavis和Paddock公司提出第IV段认证，主张Solvay制药公司所拥有的专利无效，并且它们的仿制药没有侵犯Solvay制药公司的专利权。Solvay制药公司以专利侵权为由起诉Actavis和Paddock公司。2006年诉讼当事人达成了和解。根据和解协议，Actavis同意在2015年8月31日之前不会将仿制药品推向市场，并且不会向医师推销AndroGel。另外的仿制药企也签订了类似的协议。Solvay制药公司同意支付数百万美元给上述仿制药企。原研药公司通过对仿制药公司的反向支付，维护了其新药的市场独占期。

授权仿制药(Authorized Generics，AGs)

授权仿制药是指原研药公司通过一些排他性协议授权仿制药公司，允许其按照仿制药价格销售自己专利药的仿制药。授权仿制药是原研药公司为应对失去市场垄断后，抵制仿制药公司竞争，维护其市场份额而采取的一种措施。需要注意的一点是，授权仿制药不受首仿药180d独占期的限制，即可与首仿药同时上市，从而有效消除首仿药的180d市场垄断。

治疗泌尿系统感染的药品Nitrofurantoin原研公司为Procter＆Gamble，FDA于2004年3月22日批准了Mylan公司的ANDA，并授予其首仿药180天数据保护期，Mylan公司于3月23日开始进行呋喃妥英的商业化销售，但就在同一天，Watson公司在P＆G公司的授权下开始销售呋喃妥英的授权仿制药。原研公司为Procter＆Gamble通过授权仿制药的策略，行为使Mylan公司首仿药的销售额受到严重影响。

启示

美国政府为了鼓励新药开发，制定了一系列的法规政策，这也成就了当今美国新药研发雄踞全球第一，美国制药市场欣欣向荣，新技术，新手段不断涌现；同时，新药的不断开发，也保证了美国公众享受着全球最新最好的医疗服务。最近我国政府也持续加码新药开发，鼓励资本投资新药研发，对新药创业公司给与政策资金扶持；同时，CFDA积极加入ICH，缩短重大新药审批周期，拟引入专利链接制度等组合拳，加快中国制药企业加入全球竞争，朝日实现新药从中国新走向全球新。

参考文献：

1. 阿托伐他汀钙知识产权保护策略分析

2. 奥美拉唑知识产权保护策略分析

3. 从“诺华案”分析印度对“专利常青化”的限制

4. 中美罕用药特殊注册审评制度的比较研究

5. 国外新药特殊审评模式比较与借鉴

6. 医药专利丛林引发制度滥用及其规制思考

7. 美国药品知识产权保护最大化策略研究

8. 吉西他滨中美两国专利诉讼案对比研究

9. 药品专利反向支付协议反垄断审查规则及启示

10. 数据保护制度对创新药品可获得性正向效应研究——基于左乙拉西坦中美上市准入比较分析

11. 国外新药特殊审评模式比较与借鉴

12. 生物医药的专利江湖：艾尔建教你如何打好一手烂牌

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syhorchid

不断进行新药开发，是企业立于不败的法宝。

Doitasyoulike

感谢楼主科普
有个问题关于授权仿制药
被授权的公司是否需要提交ANDA以获得仿制药的上市批准？
被授权的公司的生产工艺是否来自于原研药厂商？

beiwei5du

Doitasyoulike 发表于 2018-4-11 09:18
感谢楼主科普
有个问题关于授权仿制药
被授权的公司是否需要提交ANDA以获得仿制药的上市批准？

个人观点：
1、authorized generic一般应该更倾向于是一种商业行为，需要批准，但是不需要也没有必要走ANDA的途径。
Q: Are Authorized Generics ever on the market all by themselves?
A: Authorized Generics, as an FDA approved product, can enter into the marketplace atany time upon the decision of the NDA holder.
2、authorized generic是完全和专利药一致的，其上市途径一般通过三种途径：
Q: How are Authorized Generics brought to market?
A: Authorized Generics can be brought to the marketplace a number of ways: three ofthe most common are identified below:
• Brand companies establish agreements with private label marketing and distributioncompanies to market and distribute Authorized Generic products. This type ofagreement usually results in two generics competing in the marketplace.
• Brand pharmaceutical companies can establish subsidiaries to market AuthorizedGenerics of their own brands. Several companies have launched Authorized Genericsthis way, but some have abandoned this approach for other options. This usually resultsin two generics competing in the marketplace.
• Brand companies establish agreements (oftentimes a result of a patent challengesettlement) with a generic drug manufacturer to permit them to offer the AuthorizedGeneric product until the generic company gets its ANDA approval.Once the ANDA isapproved, the generic company stops offering the Authorized Generic. This strategygenerally results in just one generic drug in the marketplace.
According to industry experts Robert P. Reznick and James B. Kobak, “Historysuggests there is no shortage of generic manufacturers ready to make a productotherwise likely to be the subject of an Authorized Generic.” The presence of anAuthorized Generic in the market provides consumers with a lower priced alternative toan otherwise monopolistic generic price.
These economic realities are underscored by Jonathan Siegel, vice president ofpharmaceuticals equity research at Bear Stearns. In a presentation at a Food and DrugLaw Institute generic drug conference he said that, “even with an Authorized Generic onthe market, the 180-day exclusivity period still provides a significant return oninvestment,” which he estimated to be approximately 470% for the generic drug firmoperating under such exclusivity.
http://www.authorizedgenerics.com/downloads/AG%20FAQ's%202017.pdf

beiwei5du

授权仿制药主要是专利药商为了和首仿药竞争，争夺市场，一般也就是专利药商自己生产（或者原来的生产线生产），然后给其他自有品牌营销和分销商帖签，或者在自己的子公司进行帖签，并且以仿制药的价格销售。所以这种情况下，应该仅仅是更多的商业目的，批准层面应该也是相对较ANDA程序更简便的方式；
但是如果是转移生产线授权其他公司进行生产，应该按照变更生产场地的大原则走，至于是否是否做BE什么的，可能还是具体问题具体分析（缓释，控释等可能需要做），这个可能和一般的ANDA批准程序应该一致吧？

beiwei5du

In contrast, an authorized generic drug is the exact same in all aspects as a brand-name drug, with the exception of not using the brand name on the label. Because an authorized generic drug is marketed under the brand name drug’s New Drug Application (NDA), it is not listed in FDA’s Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (the Orange Book). An authorized generic is considered to be therapeutically equivalent to its brand-name drug because it is the same drug. This is true even if the brand-name drug is “single source,” meaning there are no ANDAs approved for that product, or coded as non-equivalent (e.g., BN) by FDA in the Orange Book. While a separate NDA is not required for marketing an authorized generic, FDA requires that the NDA holder notify the FDA if it markets an authorized generic. The NDA holder may market both the authorized generic and the brand-name product at the same time.
https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm

摩西擎仗劈红海

看了一段时间，楼主分享的东西都是干货啊，很有用处的。
顺带问一句，楼主是法规部或者注册的？

Doitasyoulike

beiwei5du 发表于 2018-4-11 10:05
授权仿制药主要是专利药商为了和首仿药竞争，争夺市场，一般也就是专利药商自己生产（或者原来的生产线生产 ...

如果是原研药厂商授权给其他药厂或自己的子公司生产授权仿制药，肯定是用其他的生产线
那么问题来了：
1、这家被授权的药厂的生产线是否符合cGMP？
2、这家药厂生产授权的仿制药之前是否要经过FDA的批准前检查
3、授权仿制药的包装盒标签肯定要重新设计，是否要经过FDA的批准
不知道FDA是否专门有这方面的指南
FDA是有这样一份清单的见
https://www.fda.gov/drugs/develo ... erics/ucm126389.htm
就是不清楚一些审评流程的细节
PS:楼主你给的链接打开不了

小金库

非常感谢分享