常见问题解答--辅助设备类

aliceliu

以下问答为ISPE特约讲师马义岭教授创办的技术交流群中，制药同仁提出的问题，由专业工程师整理完善后，汇总到一起，仅供大家学习交流。

辅助设备类

Q

做穿透的时候每个热电偶都进行穿透，每个穿透的物品都放指示剂吗，还是只放冷点位置？

A   

满载时需要验证的指标有热分布和热穿透及生物指示剂挑战，热分布需要使用的探头数量指南中有举例，热穿透的数量要根据你的装载方式来评估需要用多少个热穿透探头，不同的装载方式评估的结果不同，热穿透探头的数量也不同，这个数量没法固定。认为有风险的位置就放。一般测试时热穿透的位置会一同放生物指示剂

Q

Q1:湿热灭菌柜验证，空载热分布三次、负载热分布三次,确认灭菌柜性能的温度分布情况和冷点及均一性，负载热穿透三次确认其灭菌能力，一台灭菌柜做九次会不会太多？可不可以负载热分布热穿透同时做？

Q2:那负载热分布还有意义吗，不如直接在排水口放个探头。           

Q3:热分布和热穿透同时做的时候，热分布2个探头热穿透10个探头合理吗？（之前看过指南说可以是1:5的数量）

A   

A1:平衡时间指的是物品内部升温最慢的热穿透探头进入灭菌段与灭菌柜进入灭菌段的时间差，在满载中考察，负载热分布和负载热穿透可以一起做。       A2:负载热分布是考量的负载状态下腔室内的温度均一性，热穿透指的是穿透效果（也就是累积f0值）能不能达到要求，他俩放在一起测试是不冲突的，负载热分布考察是负载时，内室空间的温度分布情况，如果装载方式对蒸汽的流型有影响，或局部空气排出效果差，都能从负载热分布的温度结果上看出来，空载考察不出这些东西。                        

A3:热分布探头太少的话不能更好的体现温度均一性的。指南中确实有5比1的说法，我们没有那样做。我们测试的时候空载热分布和满载热分布的探头数量是一致的，比指南中要求的探头数量多，这应该没什么问题。不然不好证明温度的均一性。

Q

在进行配制罐灭菌验证时选用什么样的生物指示剂？

A   

不使用 MesaStrip 的孢子条，包装容易湿，孢子有泄露到罐体里的风险。推荐使用自含式BT20，空载，或者安瓿瓶指示剂BT22，空载满载都适用。滤纸片的孢子条一般用于环境熏蒸。

Q

温度验证物理检测符合要求，但是生物指示剂不合格，该如何解决？在弄碎生物指示剂的外管的时候，有PH培养液少量流出，温度探头测出的F0值不低于15， 但相对应的生物指示剂培养结果不合格。

A   

可能的原因有以下几种：1.如果培养液外流，与空气接触，那可能空气中的菌进入培养基被培养了，造成阳性的结果。这种情况建议走个偏差，重新验证。2.一般过度杀灭指示剂的杀灭指标大概需要f0值在10+至20+之间，如果此点位F0值虽然大于15，但是如果指示剂的杀灭指标选的过高，也有可能造成这种结果。这种情况建议走偏差，然后选用合适指标的指示剂。3。如果能够排除前两种可能。那么指示剂的位置一般是装载中比较难杀灭的位置，虽然能够达到F0值的指标，但是达不到将现在使用的指示剂这样浓度和D值的微生物杀死的目的。如果是这样可以走偏差然后将装载方式优化以后重新验证。

Q

在仓库或一些控温设备（干燥箱、冰箱）的OQPQ时，会做空载及负载的一段时间温度分布，比如冷链新国标GBT34399，要求采集时间不少于48小时。这个48小时是重复三次，48*3；还是只要一次就好了？

A   

空满载测试各一遍确认。按照GBT 34399-2017适用于医药产品冷链物流温控设施设备，采集时间不少于48小时就行。干燥箱非冷链设备，可不考虑此标准。

Q

培养箱的温度分布也是按34399做吗，还有这个是新设备的是这样做，还是每年周期性的温度分布也是按这个做吗?

A   

GBT 34399-2017只规定了对温控仓库、温控车辆、冷藏箱、保温箱及温度监测系统性能确认的内容要求和合格标准，对于培养用箱体，无需考虑此标准，培养箱的确认一般采用空载满载各24小时，严格一点可按实际培养时间进行确认，如48小时或72小时。

Q

存放菌种斜面2到8度，一般放普通冰箱的冷藏室，这个精度有些难达到0.5的波动，有些培养箱的温度波动也比较大一点，也是严格按这个文件吗？

A   

如果有明确的冷藏温控要求，一般不建议使用普通冰箱，建议使用医用冷藏箱，控温精度高。如果使用的箱体温度波动较大，需评估对存储的物品的影响。

Q

除菌过滤器的再验证周期一般多长时间？

A   

在最开始选择滤芯的时候，随着相容性、溶出、截流能力等确认时，也应该已经做过确定使用次数的确认，一般都用来作为首次确认，这是作为过滤参数的主要参考依据，日常的泡点测试或者水侵入测试可以及时反馈过滤器的状态，如果没有相关的变更且定期都有供应商审计的话，可以不做再验证了，因为指南里没强制要求。但是条件允许，还是建议通过风险评估确认下过滤系统中等级较高的项目，定期验证下过滤系统的安全性还是有必要的。

Q                 

隔离器灭菌过氧化氢浓度一般要多少，灭菌彻底？

  A      

因VHP灭菌受通风循环比例、温度和湿度的影响，通常需要供应商来进行灭菌工艺开发（可能处于技术保密的原因，不同的供应商对浓度没有明确的告知），通常在200-300ppm就能达到灭菌效果。我们做过的有400ppm的，也有要求125ppm，最终都能达到灭菌的效果。这就和灭菌时温湿度等参数有关了。

Q                 

想问一下大家，大家做BD程序的时候温度要求是121℃还是134℃，设备供应商说根据灭菌温度制定，但BD的说明书是134℃。

  A      

BD测试一方面可以反映空气的排除效果，另一方面可以一定程度上反映出进入到内室的蒸汽的蒸汽质量。进入到灭菌柜的灭菌阶段是蒸汽进入室加压，穿透，灭菌的过程，121℃和134℃的程序在表面参数设置上只有温度和压力不同，参数背后还有其他设定，比如：补气速率，排水频率，加套温度，蒸汽散流板散流方式，以及补气触发温度等综合作用完成。这些隐含的参数不一定是相同的，所以这两个不同温度的灭菌可以认为是两个程序。所以建议使用哪个温度灭菌就用哪个温度段的BD包。

Q                 

目前有两种温度探头，一个有线做灭菌柜，另一个无线做生物培养箱。有线的那个使用前后都做了校准，而无线的那个只做了年度送外校准。检察人员问为什么无线的不做前后校，该如何解释？

  A      

有线的一般是热电偶的，多次测试使用后，容易漂移，所以每次使用前和使用后需要校准，以证明在测试过程中探头未发生漂移。无线的一般是PT1000或PT100型，供应商及行业经验是不容易发生漂移，一般定期校验。但有的检查员会挑战你，如果在校验期内，探头漂移了，如何发现？所以有些无线探头也可以每次测试使用前和使用后进行校验，比如KAYE。

Q                 

最近要做成品常温库和原辅料阴凉库的温湿度分布验证，我想问一下，是否需要做断电确认和开门确认，还有温湿度检测仪布点可以依据什么呢？

  A      

有温度控制装置的需要断电和开门测试，无温度控制的不需要，布点可以参考GSP以及冷链运输的国标。

Q                 

高压灭菌锅验证，由于设备没有验证孔，那温度分布怎么进行？有使用有线可以正常验证的么？

  A      

设备上总会有与腔室联通的通道，评估一下是否可以引线是否安全，然后加工一个类似尺寸的部件，如加工一个螺纹一致外部是卡盘的引线装置，如果实在没有与外部连接的通道可以考虑密封条位置，需要考虑线是否能承受密封的力度。或者把测试线从密封压条处压着穿进去试试，密封条太软的这样做不行，漏汽。

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