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[药典/标准文件] 也谈杂质研究的度

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药徒
发表于 2018-4-26 14:55:56 | 显示全部楼层 |阅读模式

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刚从蒲公英论坛看了谢沐风老师的《杂质研究,需要一网打尽、滴水不漏吗?》一文,谢老师再次大声疾呼,杂质研究不要过度,过度分析、过度研究,劳民伤财毫无用处,杂质只要在安全限度内,多少都无所谓。
笔者完全赞同谢老师的看法,在实际工作中,也坚持这一原则。笔者所在单位为一原料药出口企业,笔者来公司之后,就发现公司部分产品在杂质含量、残留溶剂含量等项目上对客户作出了超出ICH指南要求的承诺,给公司生产部门造成了很大的压力。通过同客户沟通,放宽了部分产品DMF文件中的杂质限度。
通过这几年对谢老师文章的阅读,及文字接触,深为谢老师的“忧国忧民”之心所感动。前年,笔者在公司负责某个抗肿瘤原料药注册申报,曾发邮件就杂质控制问题请教过谢老师,谢老师有问必答,热情的回复了几个邮件,让我在杂质控制问题上更有信心采取更大胆的行动。
任何组织和个人所拥有的资源都是有限的,用到这里,就不可能用到那里,所以,通过风险管理,优化资源配置,是我们每一个管理人员必须做的事,也是最基本的要求。中国2010年版GMP新增了质量风险管理一章,目的不也是让大家将精力集中放到高风险领域吗?风险无处不在,降到可接受程度就行了。现实是,很多人以GMP的名义,提出超GMP的要求。这种看似严格要求的行为,实际是一种浪费,也是不尊重科学和质量的行为。将资源浪费在非关键位置,关键位置的资源自然就少了,客户的需求如何能做到最佳满足?
回到杂质研究,需要一网打尽、滴水不漏吗?当然需要,但不能过分。国内大多数企业都是作仿制药的,仿制药模仿的对象是原研药,所以,其质量与原研一致,说明书才能与原研一致。原研药的说明书从哪里来的?从原研药的临床试验、药理毒理试验和药学研究中来的。原研药中的杂质限度从哪里来的?为什么有的杂质限度不得过0.2%,有的不得过2.0%,因为试验证明在这个限度范围内是安全的。
所以,仿制的前提,就是要研究分析仿制对象,清楚哪些质量指标同药物的安全性和有效性有关,限度/范围是多少,确定关键质量属性,及影响关键质量属性的关键工艺参数和范围,就像仿制一把椅子,先买几把回来,仔细研究说明书,分析哪些特点影响顾客体验,拆开再组合,看看是不是与原来一样,一样的话,再尽量买来一样的材料和工具,才能做出“以假乱真”的仿制品。
从满足客户需要的角度出发,对于不太影响客户体验,或虽然影响客户体验,但客户几乎识别出来的差异,就应该放过,而将主要精力放到影响客户体验的方面。正如谢老师所讲,杂质只要在安全限度范围内,就不影响药物安全性,所以不是越低越好。越低越好是有违质量风险管理原则的。
那么如何确定仿制药杂质限度的呢?对于已知杂质和原研中所包含的杂质,就是不能超过原研的杂质水平,那怕超过了ICHQ3中规定的界定限也没什么问题。严格讲,ICHQ3aICHQ3b都只是为新药化学药品杂质研究起一个指导作用,而不是需要严格遵守的标准。超过了ICHQ3中规定的界定限,原研的质量标准,或实际样品中含量还那么高,说明原研已经通过临床试验和药理毒理试验证明了其安全性。
关键是在终产品中检出了原研中没有的杂质,首先就应该分析它是不是基因毒性杂质,如果通过分析,它可能具有基因毒性,那么就应该按M7基因毒性杂质进行研究。当然,这种可能性很小。如果没有基因毒性,就按普通有机杂质控制,通过破坏性试验证明其是工艺杂质还是降解杂质,通常不会是降解杂质,工艺杂质的话,因为在生产和储存过程中不会增长,直接按ICHQ3b中规定的报告限、鉴定限、界定限控制即可。如果超过界定限,通过毒理实验证明其限度设置依据,以已知单杂方式控制,超过鉴定限,对其结构予以确定,以已知单杂方式控制,超过报告限,只需要报告一下就可以了。
对于USPEPJPCP等药典记载的工艺杂质,如果样品中没有检出,制订质量标准时可以不纳入,说明一下理由,这样可以节约一些对照品成本。国外对照品往往比黄金还贵。当然,具体操作中,如果是原料药,还需要多同客户沟通,尽量满足客户的需要。对于原研中没有的、超过界定限的杂质,即使提供设定依据给他,也可能不会被接受,此时肯定还是应要求改进工艺。毕竟客户才是我们的衣食父母。优化资源配置,减少研发和控制过度,目的还是为了更好的满足客户需要,提高整个价值链的效率和效益。
至于检验方法,只要保证主成分不包含杂质峰就行,谢老师讲得非常详尽,个人不再啰嗦。

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