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[欧盟药事] VHP熏蒸的适用范围

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药徒
发表于 2018-5-18 10:11:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 SKY2N78 于 2018-5-18 10:09 编辑

前几天,看到一篇关于VHP熏蒸局限性的文章(原文贴在下方,出处已标明,侵删),大致的意思是说VHP熏蒸的是比较脆弱的,不能用于直接或间接接触产品的“灭菌”。这些建议如果被检查官采纳,对于目前大部分使用隔离器进行无菌灌装的制药企业来说,无疑是一个巨大的挑战。因为:(1)无菌灌装过程中使用的部分器具,因体积较大几乎不可能通过RTP的方式来传输,如胶塞振动盘。且即便可以先经湿热灭菌再经RTP传入隔离器中,这么大的部件也绝不容易通过隔离器操作手套来安装。
(2)抛却硬件的问题不说,隔离器的空气也应纳为“直接”接触药品的物品。这些空气流经一些不与产品接触的部件(如高效过滤器、散流器或灌装工位上方的设备部件等)后,一定会与裸露的无菌容器、药品、密封件等接触的。
(3)部分无菌容器在灭菌时会使用环氧乙烷熏蒸,那么EO熏蒸是否也会有同样的问题呢?毕竟这些无菌容器是直接接触药品的。
最后,借此贴,向大家请教一个关于预充式注射器灭菌验证的问题:如下图所示,这3个部件的灭菌有效性是怎么确认的?

请大家发表下对该条款的看法及应对措施。

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VHP熏蒸:不是所有物品都合适摘自 GMP办公室 2018-05-09
作者 翻译组

近日,MHRA发表对汽化过氧化氢熏蒸消毒的局限性的文章,该文章表示,尽管在理想条件下,VHP可以使生物指示孢子减少多达6个对数,但是鉴于许多部件结构难以实现VHP穿透,或者由于非常小的阻塞会导致的VHP失败,甚至来自指纹的脂肪酸可以“保护”微生物免受VHP,VHP熏蒸过程是非常脆弱的,不能用于直接和间接接触产品部件的“灭菌”

VHP在良好控制和验证的情况下,对于周围工作空间的消毒净化是非常有效的。但是,我们目前的立场是VHP不能用于对重要物品进行灭菌

原文翻译如下:

I have been the chairperson for the revision of Annex 1 of the EU and PIC/S GMPS for the manufacture of sterile medicinal products for a couple of years now. As such I engaged with stakeholders and other regulators to understand their wishes and concerns. One particular topic that has come up as a discussion point at a number of the more recent conferences that gives me great concern, and this is around how to sterilise direct and indirect product contact items in an isolator. I therefore felt it was time to go into print regarding the agency’s view.
我负责主持修订EU和PIC/S GMP附录1《无菌药品生产》多年。因此,我与利益相关方和其他机构商洽以理解他们的期望和关注点。在最近的一些会议上讨论了一个特别的话题,这个话题引起了我的极大关注,这涉及到如何对隔离器中直接和间接接触产品的物品进行消毒。因此,我觉得是时候将官方的观点公诸于众了。

A number of manufacturers are looking at isolator technology in new or existing facilities, which is great to hear, but the fly in the ointment, is that the consideration of how to sterilise direct and indirect contact parts does not always form part of the design process. But before I go further I will clarify what I mean by indirect and direct product contact parts:
许多厂商正在新设备或现有设备中考虑隔离技术,这听起来很棒,但美中不足的是,设计过程中并没有考虑如何对直接和间接接触产品的部件进行灭菌。在我进一步讨论之前,我会澄清我的意思是间接和直接接触产品的部件:

Indirect product contact parts, as the name implies, are equipment parts that come into contact with items and components, such as stoppers. So, although the equipment itself does not contact the product the items that are “processed” by the equipment do.
间接接触产品的部件,顾名思义,为接触物品和组件(如胶塞)的设备部件。因此,尽管设备本身并不接触产品,但该设备加工了产品部件。

Direct contact parts are those that the product passes through, such as filling needles or pumps.
直接接触产品的部件为产品经过,如分装针头或泵。

The issue that is arising is that a number of manufacturers are not including robust systems of sterilisation, such as autoclaves, dry heat or offsite irradiation in their facility designs. This leaves a situation where the Agency is being asked, why Vapour Hydrogen Peroxide (VHP) cannot be used for “sterilisation” of these direct and indirect product contact parts. After all, pharmacopeias refer to VHP as a sterilising agent. However, our concern is that although under ideal conditions, VHP can achieve a reduction of biological Indicator spores of up to 6 logs, the process itself is incredibly fragile.
问题是多数厂家在其设施设计中不包括强壮的无菌体系,如灭菌柜、干热或场外辐照。这就产生了药监机构被问及的问题:为什么过氧化氢(VHP)不能用于这些直接和间接接触产品部件的“灭菌”?毕竟,药典将VHP作为灭菌剂。然而,我们担心的是,尽管在理想条件下,VHP可以使生物指示孢子减少多达6个对数,但该过程本身是非常脆弱的

If we cast our minds back a number of years, when VHP was being used to decontaminate the internal surfaces of isolators (not the indirect or direct contact parts) there were a number of issues seen with biological indicators failing the process due to clumping of spores at a microscopic level. This led to a number of papers being written (such as “Biological indicators don’t lie, but in sporicidal gassing disinfection cycles do they sometimes confuse the truth?”, European Journal of Parenteral & Pharmaceutical Sciences 2009; 14(1): 5-10 © 2009 Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) that justified biological indicator failure at one or two locations based on statistical analysis. The papers also recommended that a number of indicators (usually 3) be placed at each location to demonstrate a 3 log reduction (which is not a sterilisation process). This, along with other evidence, such as VHP failure due to very minor occlusion, even to the degree that fatty acids from a fingerprint may “protect” contaminating organisms from the VHP demonstrate the true fragility of the process as a sterilant.
如果我们回想几年,当VHP被用于净化隔离器内表面(而不是间接或直接接触部件)时,出现了许多生物学指标因孢子结块而失败的问题在微观层面。这导致了许多论文的撰写(例如“生物指标不说谎,但在杀菌消毒循环中它们有时会混淆事实真相?”,European Journal of Parenteral&Pharmaceutical Sciences 2009; 14(1):5 -10©2009 Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society),根据统计分析,在一个或两个地点证明生物指标失效。文件还建议在每个地点放置若干指标(通常为3个)以显示3个对数减少量。这与其他证据一样,例如由于非常小的阻塞导致的VHP失败,甚至到来自指纹的脂肪酸可以“保护”微生物免受VHP,证明了该过程作为灭菌剂的真正脆弱性。

If we then consider the design of some of the indirect and direct product contact parts, we find that a number of them are either difficult to achieve VHP penetration, or, damage and wear and tear can leave surfaces that lead to difficulty to clean and therefore potential occlusion.
如果我们考虑一些间接和直接的产品接触部件的设计,我们发现其中一些难以实现VHP穿透,或者破损和磨损和撕裂留下难以清洁并可能阻塞VHP的表面。

VHP, when well controlled and validated, is a useful method for the decontamination of the surrounding workspace, e.g. an isolator environment. However, given the above concerns, our current stance is that VHP cannot be used to sterilise critical items. Even if some of the concerns can be removed by well thought out processes, this still leaves the sterilisation at risk of the vagaries of manual process during set up. For instance, how many of us see ‘human error’ as a high percentage of root cause errors during deviation investigations? Therefore, it would be a high risk option and potentially leave the patient at risk from such a fragile process.
VHP在良好控制和验证的情况下,对于周围工作空间的消毒净化,例如隔离环境,是一种有用的方法。但是,鉴于上述担忧,我们目前的立场是VHP不能用于对重要物品进行灭菌。即使一些问题可以通过经过深思熟虑的流程来解决,但这仍然会导致灭菌工艺设计人为调节不受控。例如,在偏差调查期间,我们有多少人将“人为错误”看作是高比例的根本原因错误?因此,这将是一个高风险的选择,并有可能使患者面临这样一个脆弱工艺的风险。

So, what are we expecting?
那么,什么是我们的期望?

Our expectation is that the contact parts (direct and indirect) are sterilised using a robust sterilisation method that meets the current requirements of annex 1. This means that:
我们的期望是,接触部件(直接和间接)使用符合附录1当前要求的高效的灭菌方法进行灭菌。这意味着:

the sterilising agent reaches all of the critical surfaces in a consistent and repeatable manner, typically requiring processes such as moist or dry heat sterilisation.
灭菌剂接触所有关键表面,并以一种一致的和可重复的方式,通常要求湿热或干热灭菌

the item is unloaded from the sterilisation process either wrapped in integral covering or container, or is transferred under grade A conditions, such as a transfer isolator into the manufacturing isolator.
物品从灭菌程序中取出,应使用完整包裹或密闭容器,或在A级条件下转运,如转运隔离器进入生产隔离器。

We also expect that the parts are not exposed to the isolator environment until the isolator has been closed and after completion of the work zone decontamination VHP cycle.
我们还期望,在隔离器关闭并完成工作区VHP净化消毒程序之前,部件不会暴露在隔离环境中。






微信图片_20180518095856.png
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药徒
 楼主| 发表于 2018-6-8 11:16:48 | 显示全部楼层
其实我是傲娇 发表于 2018-6-8 10:41
是不是可以理解为我先湿热灭了再放隔离器里整体灭一次?

意思是说,与产品接触的部件不允许使用VHP作为最终灭菌的方式。即便是先湿热灭菌,再VHP灭菌也不允许:因部件的安装是在非无菌的环境下进行的(此时隔离器还没有灭菌),而且操作人员的手套一定会接触到部件表面。
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药徒
发表于 2018-5-18 10:24:21 | 显示全部楼层
是的,VHP是表面灭菌。
我在用隔离器多年前就和供应商交流过,一旦VHP灭菌的关键部件在在使用时候如果碰撞或者擦伤可能无菌性就没法保证了。
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药徒
 楼主| 发表于 2018-5-18 11:40:57 | 显示全部楼层
卡尔西 发表于 2018-5-18 10:24
是的,VHP是表面灭菌。
我在用隔离器多年前就和供应商交流过,一旦VHP灭菌的关键部件在在使用时候如果碰撞 ...

您是说部件里面有微生物?擦伤表面把它们释放出来了?
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药士
发表于 2018-5-18 11:47:49 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2018-5-18 12:31:17 | 显示全部楼层
很好理解,只要是隔绝空气的地方,VHP都很难杀灭,但是把这点注意上,问题应该不大吧
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药徒
发表于 2018-5-20 12:35:51 | 显示全部楼层
适用于表面,穿透效果差。
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发表于 2018-6-5 09:18:55 | 显示全部楼层
MHRA关于VHP消毒的局限性文章从哪里可以找到?能否分享一下,谢谢。

点评

原文不是已经贴出来了吗?  详情 回复 发表于 2018-6-8 09:39
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药徒
 楼主| 发表于 2018-6-8 09:39:15 | 显示全部楼层
houmeina 发表于 2018-6-5 09:18
MHRA关于VHP消毒的局限性文章从哪里可以找到?能否分享一下,谢谢。

原文不是已经贴出来了吗?
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药徒
发表于 2018-6-8 10:41:36 | 显示全部楼层
是不是可以理解为我先湿热灭了再放隔离器里整体灭一次?

点评

意思是说,与产品接触的部件不允许使用VHP作为最终灭菌的方式。即便是先湿热灭菌,再VHP灭菌也不允许:因部件的安装是在非无菌的环境下进行的(此时隔离器还没有灭菌),而且操作人员的手套一定会接触到部件表面。  详情 回复 发表于 2018-6-8 11:16
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药徒
发表于 2018-6-8 11:38:31 | 显示全部楼层
SKY2N78 发表于 2018-6-8 11:16
意思是说,与产品接触的部件不允许使用VHP作为最终灭菌的方式。即便是先湿热灭菌,再VHP灭菌也不允许:因 ...

那我就想不通要怎么做了。。。没法干了,在隔离器里再湿热一次?
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药生
发表于 2018-6-8 11:51:00 | 显示全部楼层
原文来源在哪?
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发表于 2019-4-9 10:25:43 | 显示全部楼层
其实我是傲娇 发表于 2018-6-8 11:38
那我就想不通要怎么做了。。。没法干了,在隔离器里再湿热一次?

湿热灭菌针头、胶塞振动盘之后,可以使用呼吸袋放入隔离器。然后VHP对环境和呼吸袋表面灭菌。即可。
或者湿热之后使用RTP转移,也可以
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药徒
发表于 2019-5-8 09:05:30 | 显示全部楼层
谢谢各位楼主的分享,学习中!
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药徒
发表于 2019-7-6 09:36:30 | 显示全部楼层
汽化过氧化氢灭菌是表面灭菌,灭菌效果完全取决于过氧化氢气体的扩散、被灭菌对象的包裹浓度;一切不利于气体流动扩散的部位就存在灭菌风险,因此根据灭菌对象对灭菌器的设计、灭菌程序的开发、物料摆放都有一定的要求。有利有弊汽化过氧化氢属于低温灭菌、无残留,所有不适于干热、湿热灭菌的物料均可以使用汽化过氧化氢灭菌。

分装隔离器灭菌

分装隔离器灭菌
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药徒
发表于 2021-9-10 10:27:27 | 显示全部楼层
值得学习啊
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药徒
发表于 2022-1-2 21:06:47 | 显示全部楼层
SKY2N78 发表于 2018-6-8 11:16
意思是说,与产品接触的部件不允许使用VHP作为最终灭菌的方式。即便是先湿热灭菌,再VHP灭菌也不允许:因 ...

路越走越窄呀,VHP 只是去污染,而不是灭菌,可能和产品直接接触的部件,经过清洗灭菌后包裹,或者层流转运,什么之类的,还是可以参与到后续VHP的

VHP脆弱是因为只能用于干净表面,没啥穿透性,依赖与后续的维护及使用
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药徒
发表于 2022-1-10 15:56:38 | 显示全部楼层
学习了,感谢楼主分享
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药圣
发表于 2022-8-7 10:27:18 | 显示全部楼层
谢谢楼主的分享
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