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本帖最后由 孙艳红 于 2018-5-18 22:47 编辑
第一部分 欧盟药品注册知识简介 一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介
随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。
1.这种合作通常基于以下几个方面：
A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定）
共同体法（欧盟法规和解释）
其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）；
B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2.有关合作已经在以下领域开展：
A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）；
B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商；
C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1.简介 欧洲药典适应性证书COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。 欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP(93)4号决议而产生的。COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。 这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用药委员会）和 欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。证书管理处已经明确表示：对于已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用COS证书程序。 由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共同组成的指导委员会，在实施COS程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指导委员会每年举行一次会议，以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。 除了负责政策方针的指导委员会，EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分别设立了两个技术顾问团，由文件审查专家组成。顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的任何技术或科学问题。截止到2004年3月底，EDQM共颁发COS证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的45件COS证书，撤销2件，实际有效的COS证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，全部集中在化学药品。 2.COS证书的适用范围
COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：
—合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；
—通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法或r-DNA技术修饰；
—具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请。
COS证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。 3.COS证书产生的背景、发展与现状
由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区。与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。欧洲制药工业发达而且历史悠久，集中了很多世界主要跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。 由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速。早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（Public Health Committee）和欧洲药典委员会(Committee of European Pharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，包括：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。 1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评审机构——欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）。EMEA将制剂药品上市的核准（Marketing Authorization）程序分成两种，即"集中申请"和"互认申请"。这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不承认现象，减少有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促进市场的一体化。这两种申请程序的结果是：一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。 4.获得COS证书的程序
A、生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处。
B、认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发COS证书的结论。
C、结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。 5.COS证书的修订
A、与第五版欧洲药典（2004年6月出版发行）相关的修订
COS证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性，因此必要时应该根据药典增补本或新版药典的要求进行相应的修订。基于欧洲药典第五版的内容，EDQM将会对已授予证书进行必要的修订。证书持有人有责任向该原料药的使用商提供修订的证书；而上市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请文件。 有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本要求如下：
――COS证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用新的标识和证书纸；
――修订所有EDQM颁发的适用于欧洲药典第四版规定化学纯度和微生物品质的证书；
――欧洲药典第五版将于2005年1月1日开始生效。在新版药典的第XV-XIX页列出了所有新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也可以在EDQM的网站中找到。证书持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和检验方法，并且向EDQM提交相关信息以修订和更新已有的COS证书。关于COS证书修订的详细要求EDQM将会直接联系相关的证书持有人。 B、与变化有关的修订
对于证书申请文件中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时通知EDQM，通过递交申请表和其它必要的文件，证明符合现有的法规指南。 三、EDMF文件简介 1.定义
欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。又称原料药主文件档案（ASMF）。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等. 2.EDMF分为两部分： (1)申请人部分（AP）：供制剂申请人使用的非保密信息；
(2)限制部分（RP）：EDMF持有人认为是保密的信息。 3.EDMF的适用范围： EDMF适用于以下三类原料药的申请：
--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的药典之中；
--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；
--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。 4.EDMF的变动和更新
如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。 EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。 5.EDMF的递交程序 根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。 递交的EDMF应包括两个部分：
--EDMF的申请人部分（即公开部分）；
--原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。 两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。 如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（Reference No.）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。 6.EDMF的评估
当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMF Holders），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。 四、EDMF登记和COS证书的比较 EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？ 首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。 其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。 第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。 第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。 第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。 五、ICH简介 ICH,实际是指人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization OF Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)。 ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国发起,并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员所组成。六个参加单位分别为：欧洲联盟(EU),欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)，日本厚生省(MHW)，日本制药工业协会(JPMA)，美国食品与药品管理局(FDA)，美国药物研究和生产联合会(PRMA)。 此外，世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大卫生保健局（CHPA）作为观察员，国际制药工业协会联合会（IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。 成立该组织的目的： （1）对三方成员国之间人用药物注册技术要求通过国际协调取得一致。 （2）对新药研究开发技术标准进行改进与革新以期提高研究质量。 （3）节约人力、动物、物资等资源,缩短研究开发周期,节约经费开支。 （4）提高新药研究、开发、注册、上市的效率,为控制疾病提供更多更好的新药。 六、CTD文件简介 随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。 CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。 模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
模块2：CTD文件概述
本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
模块3：质量部分
文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。
模块4：非临床研究报告
文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。
模块5：临床研究报告
文件提供制剂在临床试验方面的内容。
在CTD文件中，需要原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。 在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。 第二部分 欧盟药品注册流程及费用 1.原料药注册程序
原料药EDMF和CEP认证是原料药进入欧洲市场必需的申请程序，是用于证明制剂所用的原料药质量的文件以支持制剂上市许可（MAA）。 EDMF是由单个欧盟成员国家审评机构审核，作为制剂上市许可申请的一部分与制剂申请文件同时进行审评，因此必须有欧洲制剂终端申请，审评通过后会将EDMF登记号发放给制剂许可申请人。对于不同制剂，不同审评机构都会有不同测重，另外有新制剂许可引用该EDMF该文件将重新进行审评。可适用于所有API，不局限于EP收载品种。 CEP适用于EP所收载的API及制剂辅料，可由生产厂家直接申请。CEP申请文件由欧盟当局集中审评，CEP证书直接颁发给申请人。所有欧洲成员国的制剂均可使用取得CEP证书的原料药或辅料。目前颁发该证书前不一定进行现场GMP检查，但是随着日后监管的严格有可能现场检查会成为取得CEP证书的必要条件。 2.制剂上市许可程序 欧盟的药品注册分为集中审批程序（CentralizedProcedure）和非集中审批程序（Decentralized Procedure），集中审批程序针对整个欧盟市场，后者包括各成员国自主的―成员国审批程序（ Independent National Procedure）和各成员国之间的―互认可程序（ Mutual Recognized Procedure）。 2.1 集中审批程序（CentralizedProcedure）
药品要想在欧洲各国上市必须要走集中审批程序。但如果药品在集中审批过程中没有被批准，那么该产品也很难通过其他审批程序而在某一成员国获得上市。经集中审批程序而获得的上市许可有效期为 5 年。集中审批药品的类别包括：欧盟理事会第 2309／93／EC 号法令明确规定了哪些药品必须经过集中审批程序。EMEA 将适用于集中审批程序的药品分为两大类：生物制品，新药含有新活性物质的药品，根据申请者的意愿和要求，可按集中审批程序申请。这类新药可以集中审批程序申请，也可以采用成员国申请程序。根据药品组成物质性质的不同， EMEA 还将经集中审批程序的新药进行如下分类：①化学活性物质药品；②放射性药物；③生物制品；④植物制品。 在药品的适应症方面欧盟也进行了严格的界定。欧盟 EEC／726／2004 法规明确规定， 2005 年11月20日以后，以下药品必须按照集中审批程序申请：适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品。到 2008年5月20日以后，以下疾病必须按照集中审批程序申请：病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相关疾病。 药品上市许可一般在90天内批准，如上市申请事项有变，一般在30天内批准。 2.2 成员国审批程序（Independent NationalProcedure）
各欧盟成员的药审部门负责对药品进行审批，其主要针对的是非集中审批程序药品。但成员国的药品审批法规和技术要求不尽相同，因此，药品的成员国审批程序实际上需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的申报资料。在有效的上市申请提交以后，成员国应当采取所有合适措施确保在 210 天内完成药品上市的许可工作。 2.3 互认可程序（ Mutual Recognized Procedure）
互认可程序以成员国审批程序为基础，其审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认可程序归入成员国程序的项下而不单独列出成为一个独立的申请类别。与成员国程序不同，只要一个药品经由互认可程序进行审批并获得第一个成员国批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，即给予相应的上市许可。互认可程序的基本原则为欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市销售，除非该药品在安全性、有效性或质量可控性方面存在严重问题。如果各成员国的意见发生分歧， EMEA 的人用药委员会（ CPMP）有权对传统药品进行科学评价，然后 CPMP 将对该药品做出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从CPMP 的决议。这就是欧共体裁决审评程序。在运用互认可程序时，有下述两种情况：①如果一个药品在一个成员国获得市场销售许可，那么它就可以通过互认可程序申请在其它成员国上市。②如果药品没有获得过欧盟诸国的上市许可，首次申请上市时，申请者既要向某一成员国申请又要向其它成员国提出相互认可的申请。如果是上面第一种情况互认可程序原则上是 90 天内完成，如果是第二种情况最多为 300 天。 上市许可的有效期为 5 年，如果 MAH（欧盟药品上市持有人）想再注册，必须在该药有效期满前 6 个月向原核发上市许可的主管当局提出申请，并提交有关药品安全性、有效性和质量方面的资料以及定期安全更新报告（ PSUR）。一旦获得再注册，该药的上市许可将永远有效。 3.欧盟API CEP及制剂集中审评程序的注册费用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 278200欧（新药申请）
179800欧（生物仿制药）
10800欧 (一般仿制药) | | 3000欧（tpye IA）
7000欧（TypeIB）
83500欧（TypeII重大变更） | | | | 99800欧（新药申请）
49900欧（生物仿制药）
24900欧 (一般仿制药) | | |
第三部分 一些问题的回答 Q1. 我们查的资料中发现欧盟的制剂注册大概有四种审批程序，分别是集中审批程序（CP）、非集中审批程序（DCP）、成员国互认程序（MRP）和单一成员国审批程序（MAP）。有的把MRP归到DCP中，有些资料又单独列出，并且我们在查询价格的时候也发现MRP与DCP的价格不同。DCP的审批费用要稍微贵些。所以想问问大家，“成员国互认程序（MRP）”和“非集中审批程序（DCP）”在实际操作中有什么区别，该怎么选择使用什么程序呢？其次我看到国内有些企业是走MAP程序上市，不知道这样意图何在呢？ A1.CP对于一般的药品是不符合申报资格的，应该不在你的申报范围内。剩下就是DCP， MRP， MAP。DCP是近年来比较普遍的申报形式， 如果之前产品没有在任何EU国家上市， 只能走此程序，除非你想单一国家申报MAP； MRP必须有在一个国家已经批准的药品， 才能用这个程序。 Q2. 如果走MRP和DCP这两种程序的任意一种，选择的参照国不同，那价格会不同吗？除集中审批意外，其他审批方式的定价是欧盟统一定价吗？因为我目前只找到了奥地利官方发布的价格表，还没看到其他国家发布类似的表单，而EMA则只发布了集中审批价格表（这点可以理解） A2. 你只能走DCP或national approval，关于费用建议你看一下 Q3. 其实我们这个说起来按照老的化药注册标准是四类新药，并不是完全的仿制药，但是国内四类新药的情况在欧盟是当作仿制药来看待吗？与仿制药相比，国内的四类新药在欧盟申报材料上需要有哪些增加呢？ A3.这个问题你混淆了， 如何分类要按所在国的上市情况而定， 跟中国分类没有直接关系。 5.3 欧盟药品注册制度 欧盟药品注册申请的类别可以分为两大类别：一是提供和药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，亦即"完整申请"。下文所论述的全套资料的申请、固有应用药品的申请、固定组方的复方制剂的申请均属于完整申请类别。二是仅提供全套资料中的一部分申报资料即可，一般称之为"简化申请"。"传统草药药品简化注册申请"属于一种特殊的简化申请，将在本书中作详细介绍。 5.3.1 完整注册申请
5.3.1.1 全套资料申请
按照第二节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时，如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请。换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件。 修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究内容和申报资料提出了具体要求，其中研究内容包括：
1.理化等药学或微生物试验；
2.药理学和毒理学试验；
3.临床研究。 上述试验结果均应包括申报资料中。上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况，上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上，在欧洲药品注册的申报资料中常常或多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内容又有文献资料。因此，在欧盟药品注册管理法规文件中，全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅以试验研究内容。文献申请的条件有严格的界定（见下文"固有应用药品的申请"一节）。 欧盟药品申报资料分为五个模块，分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告。全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料。我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资料相比较，我国没有上述申报资料项目中的"模块2、研究内容概要和综述"，虽然我国的药品申报资料没有将这一部分内容作为一项申报资料目录列出，但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。 5.3.1.2 固有应用药品的申请
具备下列条件才被认为"固有应用"的药品：
1.该产品所包含的活性成分在欧共体内用于医疗药品至少10年。这一时限计算起点为：从第一次系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。 2.在上述10年期间，该药品必须是广泛的应用，因此在申报资料中还要提供该品"广泛使用"的证明资料或文件。在临床研究中应用不属于"广泛使用"的范畴。 3.该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗，在申报时，只限于这一适应症。如果更换其他适应症，它就不完全属于"固有应用"的产品。这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料。 符合上述"固有应用"条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容。由于其申报资料主要为文献资料，故固有应用药品的申请也称为"文献申请"。需要指出的是："固有应用"药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，但药学研究资料一般不得使用文献代替。 这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申请上市许可呢？在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于"固有应用"的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在欧盟不少国家也像中国一样，也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上。这类药品虽在市场作为医药产品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为"上市许可"的医药产品。一些欧盟有关药品法规文件明确指出，"医药产品"并不等于"上市许可的医药产品"。固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互认程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式。 其申报资料如下：固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三部分申报资料，模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章。由于固有应用药品申请主要依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确。为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则，而且文献资料要客观公正，既要有"正确"有利的，也应有"负面"不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出来，而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。 在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可，中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可，那么这也是中药进入欧洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中成药能否被欧盟药品管理部门认可为"固有应用药品"而允许采用上述文献申请途径？目前欧盟药品管理部门对此是持否定态度的，但随着WTO"国民待遇"原则的普及和深入，再加上我国各方人员的努力，也有可能使欧盟改变态度，认可我国中成药可以作为"固有应用药品 "采用 "文献申请"的途径。 5.3.1.3 固定组方的药品申请
根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）："如果新药包含的已知成分，目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果，但不必提供有关单一成分的文献资料。"严格来说，复方药品是一种新的特殊的药品，需要一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。 在欧盟，复方药品完全是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容，相反，在必要时，除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验。因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化合物组方的药品。需要指出的是，这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂，欧盟的药品管理政策法规不同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多由单味植物药组成，多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为2 ~ 3种植物药。因此，欧盟有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味。如果3味或更少更容易被接受。换言之，不超过5味药的植物药复方制剂被欧盟药品管理部门当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究。欧盟一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其组方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料。这种情况只能按成员国程序进行申请，因为在欧盟层面上，尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的简化注册政策。 5.3.2 简化注册申请
简化申请包含两种类型：知情同意申请和仿制药申请。简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和(iii)的第一段。该法规明确指出：如果申请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求，那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果：
(a) 申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品上市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价。此种药品简化申请也叫"知情同意申请"。
(b) 申请的药品与欧共体已批准的药品本质相似，该药品欧盟已被批准不少于6或8年（基于其提交日期，参见本章最后一段话），并且在提出申请的成员国上市。此种药品简化申请也称"仿制药申请。" 上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个"初始"的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到。因此"仿制药申请"和"知情同意申请"的审批常常与原创药品的审批资料密切相关。所以，提交"仿制药申请"和"知情同意申请"时必须符合以下条件： 5.3.2.1 原研药品具备的条件
所参考的原研药品具有完整的申报资料并按全套资料申请而获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料，而且所有的相关资料都在这些原创药品的档案资料中。因此，"仿制药申请"和"知情同意申请"可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料不是完整、全套的，所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。 一个已经上市的药品增加规格、改变剂型或增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料，如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申请上市许可时，已提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料。因此，"仿制药申请"和"知情同意申请"也可以参考原创药品的补充申请产品的申报资料。 5.3.2.2 原创药品的市场状态
主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于"批准上市"的药品。如果原研药品的"上市许可"因安全性或质量等严重问题而被吊销，那么简化申请不能被受理和批准。然而，如果原创药品的"上市许可"在"仿制药"和"知情同意"申请注册受理之后，但又在正式批准之前被收回，而且原研药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简化申请药品的上市许可。 5.3.2.3 简化申请的途径
原研药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部门中，这就意味着简化申请只能向保存原创药品档案资料的药品主管部门进行申请。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请，取决于原研药的审批程序。换言之，原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。这一条原则已在欧盟通讯（Commission Communication）(98/C229/03)中被认可。它明确指出，"对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请（仿制药和知情同意申请），那就必须采用集中申请的途径。"如果以成员国自主批准上市的药品为参照药，那么简化申请就必须采用成员国审批途径。 5.3.2.4 简化申请的时机
"仿制药申请"和"知情同意申请"只能在原创药品已经批准上市之后方可进行申报。药品的简化申请不能和所参照的原研药品同时申请上市许可。 5.3.2.5 "本质上相似"是简化申请的基础 无论是"仿制药申请"，还是"知情同意申请"，两种申请共同的条件都是："申请简化申请的药品必须与原研药品/参照药品在本质上相似"。既然"本质上相似"在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念： 1.原研药品 在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品，这些药品申报的资料是完整的。
2.参照药品 来源于原创药品，它在欧盟成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性，该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格，或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。
3.生物等效性实验研究的参比（比照）药品 用于比较生物等效性实验研究的药品。这种药品和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据，以证明仿制药完全等同于原创药品。
4."本质上相似" 一个药品只有符合下述条件，才能被认可为从本质上相似于另一个原创药品/参照药品。 （1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的；
（2）相同的药物剂型；
（3）生物等效。
同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是"本质上相似"的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性和有效性的证据。对于生物制剂，很难界定"本质上相似"这一概念。因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等效性，将是非常困难的。本文所提到的"本质上相似"不包括生物制剂。简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原研药品不同，但必须保证申请的药品与原研药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化。 除了"本质上相似"，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共体内已被批准上市至少6或10年的一种药品。通常，从药品管理角度，一个上市药品能否合法的被仿制取决于该药品专利期是否已过，以及申请上市许可时所申报研究资料的"数据保护期"是否已过期。"数据保护期"是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品注册管理规定中也有"数据保护期"的规定。因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外，还要考虑该药的"数据保护期"是否到期。"数据保护期"在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年，有的是10年，这就是本文总是用"6或10年"这一不确定的时限之缘故。 欧盟及其成员国当前的"数据保护期"（也称数据独享期）如下：
a．10年适用于根据No.2309/93/EC规定，经过集中程序审批的所有医药产品；
b．10年适用于根据CPMP意见（依据87/22/EEC指令4款的规定）所批准上市的所有医药产品；
c．比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品"数据保护期"为10年；
d．奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品"数据保护期"为6年。 对于高技术医药产品，"6年数据保护期可以延长至10年"，但要按照有关规定的手续办理延长期。此外，成员国也可以根据需要，将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年。 成员国之间"数据保护期"的不同为互认程序带来一定困难：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全相同，就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后，才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。 上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化，其适用范围包括所有的药品，主要是针对化学药和生物制品。 上述的6年或10年期限仅限于在2005年11月20号或Directive 2004/27/EC Article 3中所指日期前递交的产品。根据Directive 2004/27/EC，现行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20号之后递交的原研药其数据保护期为八年，市场独占期为10年或11年。 5.4 欧盟药品审批程序
EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序。下面就主要申报途径作一详细论述。
5.4.1 集中程序
集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。 通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA，在获得授权更新后，则长期有效。 5.4.1.1 集中程序审批药品的类别
欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。
EMA将适用于集中审批程序的药品分为两大类： 第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products）
下述生物产品必须向EMA申请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序： （1）DNA重组技术产品； （2）原核生物和真核生物，包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品； （3）杂交和单克隆技术产品； （4）细胞治疗产品。 第二类：新药（Innovative Medicinal Product）
申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语："新活性物质"。EMA对新活性物质定义为"一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质"，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质： （1）已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的"母体"化学物质有着明显的差异； （2）某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质； （3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。 根据上述定义，以下几类药品也属于上述集中审评程序中第二类 "新药"范围： （1）来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被EMA认为具有重要创新的； （2）药品给药途径:采用一种新的给药方法，该给药途径被EMA认为是具有重要创新； （3）给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA认为具有重要的治疗学意义； （4）以放射性核素为基础的药品，同时被EMA认为具有重要治疗学意义； （5）从人血液中提取所制成的新药； （6）药品的制造过程（制造工艺）被认为是重大的技术改革； （7）含有新活性物质的药品，而且尚未被欧盟各成员国批准上市的人用药品。 根据组成物质特性的不同，EMA还将所有提供审批的新药进行如下分类： （1）化学活性物质药品； （2）放射性药物； （3）生物制品； （4）植物制品。 此外，EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类： （1）含有新的活性成分药品； （2）药品中含有以前未使用过的辅料； （3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂； （4）新的适应症； （5）新的规格； （6）新的制药工艺； （7）组分含量的定量改变； （8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变； （9）不同的给药途径； （10）不同的剂型； （11）生物利用度的改变； （12）药代动力学的改变。 集中程序的逐步实施是欧盟对于药品管理的大趋势。欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在扩大。EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请。 5.4.1.2 集中程序流程
采用集中程序的申请者应直接向EMA提出药品上市许可的申请，EMA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。集中审批的具体程序分两个阶段：（1）申报资料的审评阶段；（2）审评结论形成阶段。 表5-1 欧盟集中申请程序审批时间表 | | | | | CPMP成员及EMA接受（协助）报告起草人的评估报告，报告起草人同时把无保密部分的评估报告送交申请人（说明报告尚不代表CPMP态度） | | （协助）报告起草人，其他CPMP成员及EMA接受CPMP成员的审评意见 | | CPMP成员及EMA接受（协助）报告起草人列出的有关问题草案（包括综合结论、对科学数据）的总的看法；（协助）决议起草人向CPMP递交仍然存在的问题表（内部使用） | | EMA交给申请人问题表，综合结论及对科学数据的总看法，（如需要，包括协助报告对最初评估报告最新见解说明）（等待回复时间不计算在审批时间内） | | 递交回复，重新开始计算日程（在每年的11个法定日）。递交彩色样品模型，每个代表性样品都要有每个成员国或语言组成的封面 | | CPMP及EMA收到（协助）报告起草人对一般性答复的评估报告 | | CPMP成员向（协助）报告起草人反馈评估意见的截止日 | | CPMP对是否要求申请人做口头解释的讨论及决定。如需要口头解释，审批日程表将暂停，让申请人准备口头解释 | | | | 申请人向（协助）报告起草人、EMA及其他CPMP成员递交最后的英文药品特性概要（SPC）草案，包括包装式样和标签 | | | | 申请人向EMA、CPMP成员递交SPC，包装式样和标签的译文 | | 申请人在接受EMA和CPMP意见后准备最后修改SPC、标签及包装议会 | | 申请人向EMA提交有所有EU成员国官方语言的SPC、标签及药品说明书的最后译文、还要递交包括所有成员国的彩色样品最终样式 | | CPMP最终的评估报告交给申请人、欧盟委员会和成员国 | | EPAR（European Public Assessment Report，欧洲公众评估报告）与（协助）报告起草人CPMP及公司的最后磋商（保密部分） |
5.4.2 非集中程序 申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为"参照国（Reference State）"，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发与产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。 5.4.3 互认程序 互认程序也是属于非集中程序范畴。互认程序并不像集中程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求，它是以成员国审批程序为基础的。互认程序的审批分别在各成员国的药品审批部门进行。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认程序归入成员国程序项下，而不单独列出成为一个独立申请类别。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经过互认程序进行审批而且已经在第一个成员国批准，那么互认程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。 欧盟有关文件规定，互认程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市和销售，除非有充分理由来否决。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员国的意见不一致时，EMA的人用药委员会（CPMP）有权对药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从75/319/EC号指令。理事会93/39/EC号指令也对如何进行相互认程序作了规定在运用互认程序时，有下述两种情况：（1）当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认程序申请在其他成员国上市。（2）医药产品从未在欧盟诸国获得上市许可，首次申请上市时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其他一个或多个成员国提出互认的申请。 互认程序的基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认程序原则上是90天内完成，所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认程序的第一种情况；300天是指上述互认程序的第二种情况。这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其他成员国市场。互认程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认程序。这种申请程序是中国进入欧盟市场的主要途径。其优点是不像"集中程序"那样，如果被否定，则该药的欧盟上市之门就被关闭了。 5.4.4 成员国审批程序
成员国审批程序属于非集中程序的一种。药品的成员国审批程序是指：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围指除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。 欧盟各成员国有自己的医药法规，成员国的药品审批的法规和技术要求并不尽相同。因此，药品的成员国审批程序需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的报告资料。具体而言，如果在某个成员国（例如法国）申请药品上市许可，那么就依照法国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。如果说集中审批程序强制的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性，而成员国审批程序则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。由此可见，欧盟药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。 从互联网上可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页，这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。根据官方网站，可以按图索骥地查阅上述诸国药品审批的信息。为了更好地理解成员国的审批程序，我们以德国和法国的药品审批程序为例进行阐述。因为这两个国家的草药市场占据整个欧盟市场70%以上份额，而且草药管理法规相对比较健全。 5.4.4.1 德国的药品上市许可和注册
BfArM具体负责对药品上市许可的审批和顺势疗法药品的注册登记。其法律依据为1976年8月24日颁布生效的德国药品法（AMG，联邦法律公报I，P2445）中有关药品生产、上市和销售的法律规定。截止1998年2月25日，德国对AMG已经做了七次修正（联邦法律公报I，P374）。德国的药品法规定：药品在进入德国市场之前，必须首先通过权威的药品管理机构的批准，按照德国药品法进行注册登记后，取得欧盟委员会或欧盟理事会的上市许可批准书。瞬时疗法药物只需按照AMC的第1段进行注册登记，而不需要进行审批。1999年9月16日BfArM制定的"药品审批费用条例"（BGBT，I.1643页）中规定，药品申请上市许可应向BfArM交纳一定的费用。具体费用如下：审批一种药品需交110800德国马克，对含有已知成分的药品的审批费用是23000德国马克。另外，还有一些其他的费用，包括缩短申请期限以及含量测定或药理学试验的费用。按照法规，如果不交纳费用或交纳不全，则拒绝审批. 在欧盟统一的药品申报格式EU-CTD制定并推行之前，德国包括其他一些欧盟国家均采用各自国家审评机构所习惯的模式，内容和形式上的要求接近但也有自己的特点。例如，1991年11月6日德国出台"药品上市许可及药品注册登记"，规定申报资料由五部分组成：第一部分（Part I）"基本信息和专家报告"；第二部分（Part II）"药学及质量研究"；第三部分（Part III）"临床前试验研究"；第四部分（Part IV）"临床试验研究"；第五部分（Part V）"其他数据和支持资料"。各部分要求的文件数量如表5-2： 表5-2 资料申报模块表 2001年，在ICH组织协调下，欧盟开始有选择的推行药品申报EU-CTD（5个模块）格式，到2003年6月，EMA已经在全欧盟范围强制实施EU-CTD申报格式（详见第四章和第七章），因此，德国也逐步废除了旧申请材料的格式。 5.4.4.2 法国的药品上市许可和注册 在法国，所有药品在进入市场销售之前，都应得到法国健康产品卫生安全管理局签发的上市许可证。该许可证取决于药品的质量、安全性和有效性三项标准。申报资料的药学部分包括药品的质量标准和质量分析的研究内容。其中包括有效成分的纯度、制剂工艺、剂型特点及剂型的稳定性等资料。在法国，通常是将药物分为三种类型：来源于合成的有效成份分的药物，来源于生物（人和动物）的有效组份的药物以及来源于植物的药物。 法国比较特殊的是：药品的质量标准需要由法国药品及生物制品评价部门进行检验，并和外界有关专家共同对药品的质量部分进行审评。他们定时召开会议，对药品的质量部分提出修改意见。 当使用上述程序出现成员国意见不一致的情况时，可使用欧共体裁决程序对授权药品上市与否做出最终结论， 该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学的审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。当出现下述两种情况时，通常要采用欧共体裁决审评程序：成员国之间的意见出现分歧，或站在欧共体立场上考虑有必要。欧盟有关欧共体裁决审评程序的文件明确指出，以下几种情况则通常需要采用欧共体裁决程序： 1.根据修订的指令2001/83/EC的第29条："若某成员国认为有理由推断相关药品的上市许可可对公众健康产生危害，它应立即报告申请者、最初批准上市的参照成员国、任何其他正在接受申请的相关成员国和EMA。" "公众健康的风险"是指医药产品的质量、安全性和有效性。 2.根据修订的指令2001/83/EC之第30条："如按第8条、第10条第1款和第11条上报的某一特定药品的几份申请已提出上市许可申报，并且成员国之间就药品的许可、中止或撤消采取了不同的决定，某成员国、或欧盟委员会或上市许可持有者可启动第32条规定的程序，将此事提交药品委员会。" 3.根据修订的指令2001/83/EC第31条："在涉及欧盟利益的特殊情况下，在就有关上市许可的申请、中止或撤消、或者对批准上市许可条款的任何其他必要变更达成决议之前，尤其是考虑到按第九篇要求收集的信息，各成员国、欧盟委员会、申请者或上市许可持有者可以启动第32条规定的程序，将此事宜提交专利药品委员会。"此处提及的申请人包括上市许可持有人。 4.根据修订的指令2001/83/EC之第36条："若成员国认为，为了保护公众健康，变更、中止或撤回按照本章条款批准的上市许可是必须的，有关成员国应按照第32条，第33条，第34条制定的申请程序立即将此事提交EMA。" 5.5 传统草药药品的管理 5.5.1 草药药品管理机构
EMA内部设立的草药药品委员会，在传统草药的注册方面具有举足轻重的影响。2001年，欧盟委员会建议在EMA中针对草药产品建立专门的委员会，因而CPMP建立了草药药品专题调查委员会（Herbal Medicinal Products Working Party ，HMPWP），统一管理AdHoc草药组的工作。2004年9月23日欧盟根据2004/24/EC指令第16h条的要求，EMA正式成立了草药药品委员会（HMPC），专门负责对草药药品的审批和监管。它是由草药药品专题调查委员会（HMPWP）经过改组后成立的，由欧盟各成员国选派一名代表及一名候补代表，另外再聘请不超过5名的草药专家组成。 HMPC的成立对EMA来说，是一个非常积极的变化，新成立的HMPC将取代原专利医药产品委员会（CPMP）中承担草药药品评审的部分职能，也是欧盟官方首次成立的针对草药药品进行专门管理的有关部门。这也体现欧盟对草药的认识随着草药应用的普及而逐渐深入，对草药的审批和监管工作也越来越重视。 HMPC主要具有以下三项职责：制订欧盟草药质量标准；制订欧盟草药物质、草药制剂及其复方的目录；协调解决各成员国就传统草药注册提出的有关问题。 从以上的分析可以看出，传统草药是否符合欧盟草药质量标准，是否列入欧盟草药目录，对传统草药的注册至关重要。如传统草药已列入欧盟草药目录，则注册程序非常简单，且其他各成员国将予以互认。HMPC的成立不仅影响到欧盟有关草药药品的立法和修订工作，而且已经对世界各国草药制药业和药品法的制定产生深远影响，应该引起我们中药工作者的注意。 5.5.2 草药组织与政府间的协作
1982年，德国药品生产商协会、德国药品工业协会、德国改良产品生产商协会及德国植物医疗协会联合在波恩成立了一个名为"植物药品协会"的组织，专门负责对欧盟提供有关于草药药品及药用植物安全、功效及质量方面的"科学证据"，该组织的出版物及研究结果对于植物药生产商非常重要。 为了促进草药分类、制造及管理的标准化，对草药进行系统的文献记录，为各会员国提供立法依据，1989年欧共体成立了欧洲植物药疗法科学合作组织（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）。它是一个由德国、法国、英国、比利时等15个欧洲国家参加的"民间组织"，在欧共体国家之间也起到了一定的协调作用。 该协会的宗旨是研究草药药品治疗中的相关问题，以建立对草药制剂评价的协作标准，消除草药药品在质量方面存在的各种问题，为草药药品的科学研究提供资助，从而推动欧洲草药疗法的普及。ESCOP已出版了五十多册草药专论，并将德国药典内的药用植物资料作为欧洲药典的依据，上报给欧盟委员会。 20世纪90年代中期，欧盟委员会委托法国AESGP（Association European ne des Specialties Pharmaceutiques Grand Public）针对欧盟草药市场进行广泛的调查，用意亦在促进草药市场制度的建立。 5.5.3 传统草药药品的简化注册
2004年9月正式成立的HMPC是欧盟层面上的草药管理权威机构。2004/24/EC指令于2004年3月31日颁布，4月30日生效，并要求各成员国在2005年10月30日之前结合本国的情况具体落实。仅仅阅读该指令，仍然不能完全明了有关传统草药药品简化注册的管理规定和技术要求，这是因为它是欧盟2001/83/EC指令的一个补充和修订：凡是和2001/83/EC指令一致的内容，它在文中不再赘述，仅是提示读者：请参阅2001/83/EEC指令的第几条第几款或第几节第几段。它仅对新增加或修改的内容加以详细的阐述。因此，要读懂传统草药简化申请的全貌必须在阅读该指令的同时参阅2001/83/EC指令，甚至还要参阅65/65/EEC指令。 5.5.3.1 草药药品申请程序
成员国审批程序、互认程序和集中程序三种方式均可选择。 在2004/24/EC指令中，明确指明要通过成员国程序进行申请："为了获得传统草药药品的简化，申请者必须向有关成员国药品主管当局提交申请"[2004/24/EC指令第16b条第2款]；同时在文中还间接地提到，传统草药药品简化可以采用互认程序，虽然文中只字未提集中程序是否可行，这说明集中程序并没有被排除。然而，鉴于草药药品委员会刚刚组建，人力、物力、"智力"似乎还没有完全准备到位，从2004/24/EC指令有关草药药品委员会的职责中可以悟出，其工作重点并没有放在集中程序的审评上。从申请人角度看问题，我国中药如果作为传统草药药品简化申请这一类别在欧洲注册上市，目前似乎应首选成员国申请，进而再是互认程序，而不宜贸然采用集中程序，否则欲速则不达。因为集中程序的难度较大，而且草药药品委员会尚缺乏传统草药药品集中程序的审评实践经验，所以集中程序的难度和时间跨度都是较大的。相反，在传统草药药品简化申请的2004/24/EC指令颁布之前，欧盟不少成员国对草药制订了各自的简化注册申请程序和技术要求。因此传统草药药品的简化申请采取成员国程序反而驾轻就熟。 5.5.3.2 传统草药药品的申请资料
在传统草药药品简化申请中，审批的程序并不简化，审批过程中的每一步骤都不减少。所谓的简化就是申报资料的减免，那么传统草药药品简化申请的申报资料究竟哪些研究内容可以减免，2004/24/EC指令的前言第（5）条中阐明了减免内容； 第（5）条是基于长期应用和实践而得出药品的有效性存在一定的合理性，因此对于具有悠久使用历史的药品，可以免做临床试验。根据药品传统使用情况证明在特定情况下使用没有毒副作用，其临床前研究也是不必要的。然而，即便是悠久的传统使用历史也不能排除对产品安全性的担心，因此主管当局有权要求提供评价其安全性所必需的全部资料。药品质量与传统使用历史无关，因此必要的理化、生物学和微生物学的试验是不能缺少的。产品质量应符合欧洲药典专论或成员国的药典要求。这条规定的要点如下：
（a）传统草药药品可以减免临床研究；
（b）传统草药药品可以减免临床前的药效研究；
（c）如果文献资料充分证明药品的安全性，可以减免临床前的毒理学试验；
（d）药品审评部门，根据药品的具体情况有权要求申请者提供安全性研究资料；
（e）药学资料不受任何影响，其数量和质量没有任何减免。 2004/24/EC指令第16c条第1款（a）有关申报资料的要求佐证了上述观点。现将正文中对申报资料的要求摘录如下：
"1.简化申请应附有下列申报资料：
（a）相关详细资料和文件
（i）遵照第8条第3款（a）到（h），（j）和（k）；
（ii）依照第8条第3款（i）第一段的药学试验结果；
（iii）产品特性概要，不含第11条第4款中规定的详细数据；
（iv）对于第1条第30款或第16a条第2款中所述的草药复方，应提供第16a条第1款（e）中对复方所要求的信息资料。如果该复方中单味药的活性成分尚不完全清楚，这些资料也需要与单味药的活性成分相关联。" 这一段是对申报资料的具体要求，也是申请者最为关注的内容，然而2004/24/EC指令在这部恰恰是参考了2001/83/EC指令的表述。这样可能导致申请者对申报资料的范畴不甚明确。为了完整、准确、连续性地了解申报资料全部内容，特将上述所要参考的原文以及2004/24/EC指令有关条款抄录于此，并对它们逐条加以解释。 上述第（ⅰ）和（ⅱ）均需要参阅2001/83/EC指令中第8条第3款的内容，下面是所要参考的原文； 5.5.3.3 申请应按附录I要求
（a）申请者名称或法人姓名、固定地址和生产企业地址。
（b）药品名称。
（c）用药品的通用名称表示所有药品成分的定量和定性的详细资料，该资料包括世界卫生组织推荐的国际非专利名称（药品通用名称），但不包括经验化学式。
（d）生产方法的描述。
（e）适应症、禁忌症以及不良反应。
（f）剂量、剂型、给药方法和途径、有效期。
（g）如果可能，还包括药品存储、病人服用和废料处置时所采取的任何注意事项和安全措施的理由，以及药品可能对环境产生任何潜在危害的标志。
（h）生产商采用的检验方法的描述（成分和最终产品的定量和定性分析，特殊检测如卫生学检测、热原物质检测、重金属检测以及稳定性检测、生物学和毒理实验（它和临床前毒理学试验不同，），生产过程中采用的检测手段。
（i）试验研究结果：主要有物理-化学、生物学或微生物学检测结果、毒理和药理检测结果和临床试验结果。
（j）按第11条要求，产品特性概要（SPC），一个或多个药品外包装和内包装样品或样稿以及有说明书的药品包装的半成品。
（k）生产商在所在国批准生产该药品的证明文件。 根据2004/24/EC指令第（ⅰ）和(ⅱ)对申报资料的要求，同时再参阅上述原文，可以明确得出如下结论：上述第8条第3节的内容，除了药理和毒理试验以及临床试验两部分可以减免之外，其余的资料都需要提供。上述2004/24/EC指令对申报资料的要求再次证明，在传统草药药品简化申请中，临床研究和临床前药理毒理试验是可以减免的。所谓的"简化"就反映在这两方面试验研究减免上。 如果进入了专论或目录，简化申请的申报资料可以不必提供该产品在其他国家被批准上市的证书或证书文件、在欧盟内具有15年销售的记录和证明、以及安全性文献综述和专家报告。这些内容是那些没有进入专论或目录的传统草药在简化申请时必须要提供的。由此可见，草药是否进入专论或目录至关重要。目前欧盟草药药品委员会的任务之一就是起草草药专论，而且由于他们人员缺乏，也愿意和他国合作共同起草。截止到2014年，已经有42个有关中草药的专论发布于欧洲药典8.4中。我国应当积极努力争取参与这项工作，这对中药进入他们的专论和目录是非常有意义的。这也是将中药尽快推进到欧洲市场的捷径。 5.5.3.4 其他
除了上述申请类别之外，还有补充申请和变更申请两种类别。如果对已经上市药品的生产过程、质量检测方法、药品规格进行变更，或改变服用剂量和增加适应症，则需要采用补充申请和变更申请的方式进行。有关补充申请和变更申请的详细内容可参阅欧盟有关文件。 免责声明：编辑对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。仅作参考，并请各位自行承担全部责任。本文转载仅为交流学习，版权归原作者所有。如遇版权问题请联系小编删除。
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发表于 2018-5-18 16:29:38
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谢谢谢谢，好久没上线了