【整理】手把手教你的辅料相容性试验标准操作规程

毒手药王邓智先

原辅料相容性试验的标准操作规程
目的
保证制剂的稳定性。
范围  
固体制剂。
责任  
  
程序     
原辅料相容性试验-针对国内申报项目
若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1:5 的比例混合，若用
，可按主药：辅料=20:1的比例混合或根据实际情况设
取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他
影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜
，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm
供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天
40℃下同法进行试验。如
40℃无显著变化，则不必进行40℃试验。  
  
供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置 10 天，在第
天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则
25℃、RH 75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目
液体制剂可不进行此项试验。恒湿条件可采用选择NaCl饱和溶液（15.5- 60 ℃，RH 75％±14％）或KNO饱和溶液（25℃％）。  
供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx 条件下
10 天，在第5 天和第10 天取样检测。  
根据药品的性质必要时可以设计其
pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。
原辅料相容性试验-针对国外申报项目
选择辅料：>2 个辅料每一类功能性辅料(例如：填充剂、粘合剂、崩解剂、
；
和辅料的配比：接近处方中的常用配比

    API 1:10
粘合剂或崩解剂: 1:1
润滑剂或助流剂 : 10:1
容器/封装：管/密封， 500 mg 粉末/管
贮存条件：加速40℃/75% RH 开口, 50℃/75% RH/密闭
取样时间: 0天,2 周,4 周

    样品分析：物理外观，含量和杂质（含量和杂质必须来自同一样品）


：在各种实验条件下需设计API的参比并检验

：可以准备第二份样品粉末混合物加5%的水，双工作负荷

：硬脂酸和磷酸氢钙在40℃


准确的内容请见附件 原辅料相容性试验的标准操作规程.pdf (61.68 KB, 下载次数: 269, 售价: 1 金币)

2018-6-25 20:30 上传

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（1）对药品注册的有关法规、CTD格式资料的技术要求等具有极高的熟悉程度和掌控能力，并熟悉药品的生产、经营方面的有关法规。（2）负责过近百个产品从实验室研发、中试，移交到大生产的注册、试生产全过程，对各种剂型的实验室水平和企业生产规模工艺、设备具有一定的了解程度。
原辅料相容性试验只是一个参考，作为产品处方工艺研究时候处方或工艺选择的一个参考内容之一，做原辅料相容性试验只是为了了解哪些辅料与原料药之间或者多个物料相互之间产生影响的风险。其试验条件可参考稳定性试验的条件，但是也可以根据文献资料中对品种的情况的了解进行条件的“强化”或“弱化”，研究人员应该根据品种的特点设计试验的条件和方式，能说明问题，研究设计得合理、科学即可，最关键的是研究者能够获得有效和有价值的信息。

      原辅料相容性试验结果提示辅料跟原料药不相容的时候是不是代表这个辅料一定不能用？如果这样的话那么拉唑类的产品都不能做肠溶包衣了。因此，原辅料相容性试验仅仅是为研究者提供信息，以评估风险而已，并非是辅料能不能用的主要判断标准，需要综合考量以及在制剂处方工艺过程中避免“高风险因素的发生”。

    对于很多品种来讲原辅料相容性试验有一定的局限性，因为它未能完全反映或模拟好制剂的工艺过程，比如当混合几个辅料置于加速试验条件或者高温高湿条件的时候，这个时候相容性试验没有问题不代表在湿法制粒的过程中在强剪切力和湿热条件下没问题，再比如在制剂工艺过程中添加其他溶剂还有其他机械因素作用下所产生的影响。。。。。。因此原辅料相容性试验只是产品开发过程中很小的一个部分，需要研究者根据多个方面的因素综合评估和设计试验。在处方工艺小试的时候也需要对小试样品进行一些初步的稳定性试验来对处方和工艺进行评价。



对于原辅料相容性，我把我所了解的情况和大家说一下。首先强调一点，原辅料相容性的指导原则是落后的、过时的东西。CDE审评中心早已把它淘汰，这一点在前两年审评中心的各个培训中都已提到。如果没有原料药光稳定性问题，原则上原辅料相容性只考察高温高湿即可。另外，什么要做什么不用做的问题。新药肯定是要做的；仿制药如果和原研采用相同的辅料，以前是不要求，但是现在也是要做的。因为实际中我们发现国内厂家的某些辅料的质量确实不如国外，所以现在仿制药和原研处方一致也是要做原辅料相容性的，目的是考察辅料的质量。如果处方一致，但是原辅料相容性结果很差，就要考虑辅料的来源或者型号等方面的问题。

具体试验过程是这样的。按照原则，原辅料相容性就是一对一，API加一个辅料，而不是多个辅料，除了有稳定剂等特殊情况。做的时候，辅料的量不是处方的用量，而是比处方量高出5-10倍，试验目的就是看高用量的情况下的影响。也正因如此，原辅料相容性的结果不能和制剂划等号。原辅料按照一定的比例混合后，然后分装成几份，一般会加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放样，水会蒸发，自然就均匀的在容器中了。不要敞口做，敞口之后放样，一加热，水都挥发掉了，试验还有什么意义呢？而且最好一个取样点放一个样，因为打开之后再密封重新放样，里面的水分含量和湿度就变了。另外，每个取样点的样品量不要太多，也不要太少。除了观察外观或者测水分外，准确的称量，然后全部溶掉，测定有关和含量。有时直接放置在加速条件（40℃+75%湿度）的情况下，也可以的。至于是加5%的水，还是放在75%的湿度条件，具体情况具体分析。如果样品特别容易吸潮，放到75%湿度条件，可能吸潮特别厉害，都没办法取样。如果样品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的湿度条件下更便捷。

这个实验遇到的问题千奇百怪，各种各样的都有，比如锯齿状的数据。主要出现的问题就是混不匀，取样的时候也没考虑到均匀性，所以就造成不同取样时间的数据忽高忽低，说明不了问题。还有检测指标的问题，一般大家是看外观和有关物质，这是不够的。一般来说，还应该测定含量。因为原辅料相容性一般是在你研究的初期，这时有关物质的方法还没有经过验证，不一定合适。有时看起来有关物质没有大的增加，但是含量其实已经变化很大了。所以一般要求，做原辅料相容性最好有关物质和含量一起做，这样通过两个数据的对比，可以知道有关物质的方法是否合适。如果两个数据相差很大，是不是检测波长选择不合适，没有检测出来的杂质呢？还是说需要在不同的波长，检测不同的杂质呢？

另外还有一个大家困惑的问题。原辅料相容性是有变化的，要搞清楚怎么变化的，一定要有参照物，所以会同时做个原料药。如果原料药发生同样程度的变化，就可以判断不是原辅料相容性造成的。有时，最好再放个原研制剂，当然不能直接放片剂了，要把它碾成粉末再放样。还有，做了原辅料相容性的试验结果分析。根据原辅料相容性在高温高湿情况下稳定性差，就判断不能湿法制粒了，这是谬论。因为湿法制粒是短短的几小时，和原辅料相容性的几天是两码事，不能因为相容性否定湿法制粒。这是大家常犯的错误。

还有一个问题需要注意。虽然原则上一个原料对应一个制剂辅料。但是有些制剂不稳定，加有稳定剂的情况下，试验设计就复杂了。所以还需加上放稳定剂的试验。每个品种都有它的特点，需要具体考量。这里讲的主要是针对固体制剂的，其他剂型需要根据剂型特点再设计。总之，大家做试验一定要非常清楚试验目的。

1.建议每个样品单独称，这样就可以避免吸湿性问题。有人说混不匀，但是，比例在相容性实验的设计中真的重要吗？？？这是个相对概念，均匀度差不多就行了。我说的是单独称，如果你混成一份再分开，那么均匀性是个很高的风险（你不太可能，对你混合过程所达到的均匀性有了确认步骤）；

2.如上所述，相容性的本质和意义没有弄清楚：             判断两个化合物之间是否有潜在的化学反应！             如果你理解这个以后，对于样品的具体形态和处理过程，比如是不是压片，以及什么比例，对你来说都应该游刃有余。其他对湿度、光有敏感的因素应该全部排除！你不能明明知道API对光敏感，所有样品还不做避光处理，或者明明知道，API对湿度敏感，你还非要在所有样品中滴加水，结果出来全军覆没，怎么下结论？

很多人理解成API的某个杂质和辅料麽个杂质的反应也算进去了，我不是说这个重要和不重要，但是从逻辑关系讲，这个层面的矛盾属于二级的，API和辅料之间的关系是一级的。通常，解决一级问题足够，二级问题只有极少数的状态才会发生。但是，在研发初期，把大量的精力和资源耗费在二级矛盾上，是不合适的。

3.“结果合格不合格，不能否定什么”，绝对不要弄混淆，相容性实验看趋势，没有合格不合格的说法！

相容性实验很简单，但是想设计好，拿到可靠的结论，不简单，这里面需要的基本实验素养很高。如果有很好的化学方面的知识，将有助于你对结果的理解，比如必要时候，需要结合强降解实验，来判断到底是API和辅料时间反应了，还是API和辅料中的某些杂质/成分反应了，毕竟，很多本身辅料是一个混合物。能理解到这个层次，算是对相容性有比较透彻的把握了。最高的层次，是能区分其中的化学反应的原理，这样，你的答案就不会是简单的：“某个牌子辅料可以而其他牌子不行”这种表象的结论。

还有一个误区是，觉得相容性有问题，就一定不能用。我随便举两个例子，FDA的QbD中的例子中用到的硬镁，和阿托伐他汀产品中的吐温，都有相容性问题，然而，这并不影响该辅料在处方中的使用。只是，研发人员要知道，后面产品中如何去控制这个风险，如果这个辅料有潜在的相容性问题而又必须使用的时候。

还有一个问题，有人问，含量要测吗？我只问你一个问题，你在什么阶段完成的相容性？不要说，嗯，处方工艺都定了，这个阶段相容性结果对你的意义何在？那么，在最前期的时候，在分析方法还没有相对成熟的时候，你怎么确定，所有潜在的杂质都被监控了？所以说，含量，是一个重要的佐证，虽然，很多报告中并没有体现这一点。

什么工艺，包装条件，在这个阶段，基本和相容性的目的没有什么直接关系，居然这么多人在纠结这个；

辅料的量不是处方的用量，而是比处方量高出5-10倍，试验目的就是看高用量的情况下的影响。

不同功能的辅料比处方量高出的比例应该不同，比如填充剂，高5-10倍没问题；润滑剂5倍就显得多了，比如说硬脂酸镁会与很多原料药反应。再比如，原料药占比只有1%（夸张点），粘合剂是原料药的5倍，那么在此基础上再翻5倍，也没必要。其实比处方量高个1-2倍就好了。再一个，在处方前做原辅料相容性，如果查不到专利处方，怎么办？

因此建议：辅料用量比处方量高出1-2倍就好了。在处方未知的情况下，根据原料药占比进行设计，比如API占比90%，都可以设计成API：辅料=1：1，比如API占比10%，那么辅料最多也就占比90%，可以设计成API：辅料=1：9。


“结果合格不合格，不能否定什么”，绝对不要弄混淆，相容性实验看趋势，没有合格不合格的说法

看趋势，没有错，但趋势到什么程度会对你判断是否用该辅料产生影响。比如含量下降了10%，杂质增加10%，回收率100%。该辅料仍然可以用，但是风险很大，我不愿承担这个风险，我选择换辅料。对于这个度，应该就是这个合格与不合格的分水岭了。有没有这么一个统一的度？还是一个人一个度？制剂稳定性的时候，含量下降5%可就是显著差异了。

什么时候做原辅料相容性？

处方前？处方中？处方后？个人认为最好是处方前，在原研的基础上，增加几个常见的粘合剂和崩解剂之类的，可以帮助筛选辅料，可以有一定的意义，虽然意义不是很大。如果处方中，个人认为也可以，比如说某批小试溶出较好，放了稳定性，发现稳定性不好，这个时候才研究原辅料相容性，寻找原因，有点亡羊补牢的意思，但还不晚。如果在处方都已经确定了的情况下，都已经知道制剂稳定性是好的情况下，再补充做原辅料相容性，没啥意义，但是有一个好处，可以少做几个辅料，减轻分析的压力。

xqliu

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大可1980

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zhm0013

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Jojo0417

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