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[小容量] 高活性的产品能否和高细胞毒性的产品共线生产。

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药徒
发表于 2018-7-4 23:38:03 | 显示全部楼层 |阅读模式

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如题,假设现有一条细胞毒性抗肿瘤生产线,并成功生产了产品,现有一个高活性的非抗肿瘤类产品需要进行生产,请问能否考虑使用现有的细胞毒性抗肿瘤生产线共线生产?如不能,请指导原因;如果可以,请分析需要重点把控的风险。谢谢各位老师指导!

本帖被以下淘专辑推荐:

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药士
发表于 2018-7-5 07:46:14 | 显示全部楼层
本帖最后由 beiwei5du 于 2018-7-5 07:54 编辑

关于是否共线的问题,还是需要基于HBELs进行判定以及总体的cross-contamiantion的考虑(可以参考一下最近PIC/s给他们检查员出的一份交叉污染备忘录,主要从technical measures以及organization measures两个层面进行考虑),不仅针对于高活性和非高活性,或者高活性之间也是基于这个概念进行考虑的。
除了法规硬性的要求青霉素类有必须要求的非共线外,其他是否共线均是基于自己对于risk控制的考虑,这个也给了企业一定的灵活性,防止一刀切的方式(特别是我国现行的GMP规定,并且规定也没有做了后续的明晰的解释)。

点评

高活性之所以称为高活性 即极少的剂量即可产生活性 尤其是对于服用剂量较大的常规产品来说 由于活性较高 按照常规的计算可接受的残留限度极低 一般验证检验可能很难达到检出限的要求 而且即使能够检出 Worst  详情 回复 发表于 2018-7-5 09:07
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药徒
发表于 2018-7-5 08:27:26 | 显示全部楼层
楼上精确的回答了
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药徒
发表于 2018-7-5 09:02:15 | 显示全部楼层
沙发说的很好,我只想问一下楼主,是否可以将高细胞毒产品与青霉素之类高致敏性的物质视为同一类的物质?

点评

这个可能不能这样考虑的吧 高致敏性的物质确实是有相应的强制专线(青霉素类)和推荐专线(beta-内酰胺类)的,因为高致敏性的产品的致敏量是很难定量的(不同个体可能差别很大)。https://www.fda.gov/downloads/Dr  详情 回复 发表于 2018-7-5 09:43
细胞毒性是细胞毒性高致敏是高致敏 细胞毒性是药品能够以各种方式杀死细胞 例如肿瘤是一种细胞 肿瘤药除了能杀死癌细胞外可能还会杀死正常的细胞 致敏性是药物能够使人产生过敏反应 这种过敏反应往往甚至可能与  详情 回复 发表于 2018-7-5 09:36
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药士
发表于 2018-7-5 09:07:19 | 显示全部楼层
beiwei5du 发表于 2018-7-5 07:46
关于是否共线的问题,还是需要基于HBELs进行判定以及总体的cross-contamiantion的考虑(可以参考一下最近PI ...

高活性之所以称为高活性
即极少的剂量即可产生活性
尤其是对于服用剂量较大的常规产品来说
由于活性较高
按照常规的计算可接受的残留限度极低
一般验证检验可能很难达到检出限的要求
而且即使能够检出
Worst Case也不能够代表在某一/某些制剂中会有大量(微克到毫克级)的残留
就如同现在不能用验证代表批灭菌数据一样的道理
验证/确认只代表设备有这个能力
而不代表两次验证/确认之间每一批/每一锅产品灭菌都没有问题
如果使用清洁验证数据来想说明高活性的残留
也不代表生产出的每批产品每个制剂单位高活性的残留物都是没有问题的
最后换一个角度
你家人吃你自己厂生产的例如降糖药
但现在这个降糖药车间打算生产一个高活性例如激素药物
那么你还会让家人吃你们这个厂生产的这个降糖药吗

点评

个人认为: EMA的共线交叉污染的指南的目的也是在于通过风险来决定性相应的药品共线问题,其实也是给药企的一种科学手段。毕竟监管部门不能不基于科学的理由就给企业划线,也不可能划出一条清晰的线。 药企的责任  详情 回复 发表于 2018-7-5 09:32
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药徒
 楼主| 发表于 2018-7-5 09:11:15 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2018-7-5 09:07
高活性之所以称为高活性
即极少的剂量即可产生活性
尤其是对于服用剂量较大的常规产品来说

谢谢指导,学习了,感谢
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药士
发表于 2018-7-5 09:32:35 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2018-7-5 09:07
高活性之所以称为高活性
即极少的剂量即可产生活性
尤其是对于服用剂量较大的常规产品来说

个人认为:
EMA的共线交叉污染的指南的目的也是在于通过风险来决定性相应的药品共线问题,其实也是给药企的一种科学手段。毕竟监管部门不能不基于科学的理由就给企业划线,也不可能划出一条清晰的线。
药企的责任是说明能控制风险,并且说服自己以及说服检查人员(如果是真正的高风险的产品,引入时的变更进行PAS也不为过)。
包括药企需要考虑的控制交叉污染的成本(费用成本和法规成本)以及专门建立一条专线的成本之间权衡。这个是企业需要考虑的。

“高活性产品”也不能简单的理解为“高风险产品”,这个也是EMA制定该指南以及指南问答的目的之一吧(Q&A的第二个版本中就明确的取消了高活性和非高活性的一刀切界限以及各自的具体HBELs的计算要求),可能也就是hazard和risk的一个区别。清洁的风险分级(严重性和可能性)这个帖子可以做一个参考。

至于消费者是否购买的问题(其实很多消费者是不知道共线产品的问题的),如果是知道,可能自己也会基于一些的自己可以承担的风险考虑进行选择吧!

点评

很多东西只是道理上或数学上的 当你真正引用评估数据来说话时 可能就会引来我上面说的来挑战你 到时你也就没有数据来接受挑战了 我第一次听到这个说法也是从一个欧盟GMP德国佬讲师那里 加上我的理解 (讲师不  详情 回复 发表于 2018-7-5 09:44
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药士
发表于 2018-7-5 09:36:19 | 显示全部楼层
河西智叟 发表于 2018-7-5 09:02
沙发说的很好,我只想问一下楼主,是否可以将高细胞毒产品与青霉素之类高致敏性的物质视为同一类的物质?

细胞毒性是细胞毒性高致敏是高致敏
细胞毒性是药品能够以各种方式杀死细胞
例如肿瘤是一种细胞
肿瘤药除了能杀死癌细胞外可能还会杀死正常的细胞
致敏性是药物能够使人产生过敏反应
这种过敏反应往往甚至可能与剂量无关
完全是两码事
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药士
发表于 2018-7-5 09:43:01 | 显示全部楼层
本帖最后由 beiwei5du 于 2018-7-5 09:57 编辑
河西智叟 发表于 2018-7-5 09:02
沙发说的很好,我只想问一下楼主,是否可以将高细胞毒产品与青霉素之类高致敏性的物质视为同一类的物质?

这个可能不能这样考虑的吧
高致敏性的物质确实是有相应的强制专线(青霉素类)和推荐专线(beta-内酰胺类)的,因为高致敏性的产品的致敏量是很难定量的(不同个体可能差别很大)。https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM246958.pdf
而细胞毒性产品应该是至少这个毒性量是应该能定的(最多加上一些合理的保险因子),至少前提目标是能基本知道的,那么重点就应该是具体交叉污染控制手段了。

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有道理,我只是从危险性方面考虑了。  详情 回复 发表于 2018-7-5 10:07
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药士
发表于 2018-7-5 09:44:02 | 显示全部楼层
beiwei5du 发表于 2018-7-5 09:32
个人认为:
EMA的共线交叉污染的指南的目的也是在于通过风险来决定性相应的药品共线问题,其实也是给药 ...

很多东西只是道理上或数学上的
当你真正引用评估数据来说话时
可能就会引来我上面说的来挑战你
到时你也就没有数据来接受挑战了
我第一次听到这个说法也是从一个欧盟GMP德国佬讲师那里
加上我的理解
(讲师不是国内那种谁都可以的而是给官员讲课的)
所以不能完全照搬指南来说
而且你自己和安全系数去计算一下限度也就知道是一个什么样的结果了
如果你再了解检验学(包括代表性和不确定度)
你就知道靠所谓的清洁验证数据来说明高活性产品的残留会是什么样了

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所以这个主要职责也在于企业,这种方式也是基于不阻碍限制技术改进的方式吧。 针对于高风险的产品共线,检查员也会有基本的重点核查吧,所以企业也必须考虑到法规监管的风险。 我觉得主要还是监管理念不同后考虑  详情 回复 发表于 2018-7-5 09:52
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药士
发表于 2018-7-5 09:52:31 | 显示全部楼层
本帖最后由 beiwei5du 于 2018-7-5 09:53 编辑
hongwei2000 发表于 2018-7-5 09:44
很多东西只是道理上或数学上的
当你真正引用评估数据来说话时
可能就会引来我上面说的来挑战你

所以这个主要职责也在于企业,这种方式也是基于不阻碍限制技术改进的方式吧。
针对于高风险的产品共线,检查员也会有基本的重点核查吧,所以企业也必须考虑到法规监管的风险。

我觉得主要还是监管理念不同后考虑权衡后的一个选择。这个可以参考一下:
Word to the Wise (Drug Manufacturer): Don’t Use Your Manufacturing Equipment to Produce Toxic, Non-Pharmaceutical Products

This leads to some inevitable questions, such as: whether FDA would allege a violation of the FDCA if only the first two conditions had occurred but not the third, or if only the first condition had occurred. In other words, does the FDA believe that the FDCA forbids the manufacture of non-pharmaceuticals on pharmaceutical equipment regardless of whether or not the non-pharmaceuticals manufactured are toxic to humans? If so, what is the regulatory basis for this claim?
One also has to wonder how FDA would respond if ChemRite provided the agency with data that showed in a validated way not only that their dual use manufacturing equipment could be thoroughly cleaned without leaving a residue, but that in fact the equipment had been thoroughly cleaned prior to each of the lots of drug product manufactured on this equipment, without leaving any residue from the non-pharmaceutical manufacturing.



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药徒
发表于 2018-7-5 10:07:23 | 显示全部楼层
beiwei5du 发表于 2018-7-5 09:43
这个可能不能这样考虑的吧
高致敏性的物质确实是有相应的强制专线(青霉素类)和推荐专线(beta-内酰胺 ...

有道理,我只是从危险性方面考虑了。
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药徒
发表于 2018-7-20 11:17:23 | 显示全部楼层
我再追问一下 ,细胞毒类药物的废水,需要灭活吗

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这个是需要灭活的  详情 回复 发表于 2019-5-6 10:42
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药徒
发表于 2019-5-6 10:42:08 | 显示全部楼层
hack 发表于 2018-7-20 11:17
我再追问一下 ,细胞毒类药物的废水,需要灭活吗

这个是需要灭活的
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药圣
发表于 2023-4-25 18:48:02 | 显示全部楼层
感谢分享,努力学习
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发表于 2023-6-26 15:11:28 | 显示全部楼层
重点把控的风险点有哪些呢 ?
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