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本帖最后由 roadman 于 2018-9-27 10:45 编辑
Handling Temperature Excursions and the Role of Stability Data 处理温度超标和稳定性数据的作用 Author: Claude Ammann 摘要：药品生产商有责任将高质量属性的药品传送至患者。受控的储存和运输是实现这一目标的关键要素。对于药品储存而言，经历不受控的情况如储存温度偏离规定温度范围值，运输未遵循预测路线和预定计划通常是比较普遍的。对于温度敏感型药品，比较可能的结果就是温度超限（运输中温度超出规定的范围）。哪些工具可以用来帮助执行正确的决策？如何处理此类温度超标的情况？
1.简介
温度敏感性有两个潜在的领域，药品只有在某个温度区间才能保证其特性直至药品的有效期。药品在低于温度下限和高于温度上限两个条件下，药品的行为特征有所区别。
对于高温度比较敏感的药品在接受热能量后会破坏并：
(1) 因降解产品增多（氧化、水解等）药用活性成分降低，有些降解产物还可能有潜在的毒性。在超标温度下药品暴露时间越长、温度越高，降解产物的含量水平越高。
(2) 产品处方性质变化，如某些组分颜色变化、溶出速率变化或乳剂分离等。
对于低温度比较敏感的药品在冷冻后其API结构不可逆转地发生了变化，通常会失去治疗特定而遭到破坏。一些产品不仅对绝对温度敏感，也对温度变化本身敏感，如某些乳剂和生物制品在冻融或温度循环中丧失特性。
2.法规要求
药品生产商必须清晰地理解其对药品和药品直至使用前的质量负责。为此，正如药品注册文件所体现的那样并在直至药品使用前，生产商必须保证药品的安全性、有效性和质量。当发生温度超标，生产商有责任采取充分的行动。
3.生产商的职责
生产商必须准备文件记录支持文件的不同部分：
(1) 稳定性研究以支持储存条件：ICH已经编辑了相关指南，协调测试条件和方法来测定储存条件和货架期。标准的程序是先开展影响因素试验，确定产品的降解路径，开发有稳定性指征的方法，说明长期稳定性和加速稳定性条件下的试验数据。多数生产商使用此类条件。
(2) 稳定性研究以支持制备和运输过程中的产品处置：生产商必须记录在处置中间体、原料药、包装产品直至产品被储存至特定的储存条件下温度的影响。针对每个产品，生产商必须建立相应实际制备和处置条件的稳定性检测方案。若在这些操作条件下观察到降解，则储存条件必须适应以维持药品质量。
新版GDP在9.2章节叙述，药品所需的储存条件应在运输中维持生产商定义的特定限度内或外包装说明。定义运输条件或外标签上运输限度的可能性是一个积极的申请，此类申请应由生产商开展研究。这一声明与USP通则<1079>和WHO指南“WHOTime and Temperature Sensitive Pharmaceutical Products guidelines”容易混淆，后者允许生产商在有满意的稳定性数据和相关科学性合理说明来支持在超过标签所规定的储存条件下运输药品。
(3) 温度超标后产品接受的决策研究
PDA已经提议了药品在运输过程中的测试方法学。拟议的测试包括温度超限和温度循环。
4.温度超标
温度超限偏离了特定的指令。WHO Model指南中将其定义为时间和温度敏感药品的超限事件是将药品暴露于超出储存和运输温度下。储存和运输的温度范围可能是一致的，也可能有所区别。这由生产商依据稳定性数据来进行确定。(“anexcursion event in which a Time Temperature Sensitive Pharmaceutical Product(TTSPP) is exposed to temperatures outside the range(s) prescribed for storageand/or transport. Temperature ranges for storage and transport may be the sameor different; they are determined by the product manufacturer, based onstability data”)
温度超标不是小概率事件。依据国际会议和内部资源信息，温度超限在运输事件中的发生率为1-5%，这使得运输成为最不可靠的药品过程之一。令温度超限难以处理的是，通常没有方法预测产品的暴露条件，自然灾害和人为事件都可以打断运输路径。
以下是一些有关温度超限的法规内容。新版欧盟GDP声明，如运输中发生类似温度超标或产品破坏等偏差，则此类事件应向分销商和接受此批药品的接收方报告。要有调查和处理温度超限的程序到位。(“Ifa deviation such as temperature excursion or product damage has occurred duringtransportation, this should be reported to the distributor and recipient of theaffected medicinal products. A procedure should also be in place forinvestigating and handling temperature excursions”)
ICH Q1A(R2) 声明：
(1) 新原料药和制剂的稳定性检测Stability Testing of New Drug Substances and Products(2.1.7)
Data from acceleratedstability studies can be used to evaluate the effect of short term excursionshigher or lower than the label storage conditions that may occur during theshipping of drug products.”
加速稳定性试验的数据可用来评估药品运输过程中可能发生的短期温度超限（低于或高于标签所规定的条件）
(2) 储存条件StorageConditions (2.2.7)
Data from theaccelerated storage condition and, if appropriate, from the intermediatestorage condition can be used to evaluate the effect of short term excursionsoutside the label storage conditions (such as might occur during shipping)
加速储存条件下的数据，若适宜，来源于中间储存条件的数据可用来评估药品运输过程中可能发生的短期温度超限（低于或高于标签所规定的条件）。
(3) 预期储存在冷藏箱中的药品Drug Products Intended for Storage in a Freezer (2.2.7.5)
In the absence of anaccelerated storage condition for drug substances intended to be stored in afreezer, testing on a single batch at an elevated temperature (e.g., 5°C ± 3°Cor 25°C ± 2°C) for an appropriate time period should be conducted to addressthe effect of short term excursions outside the proposed label storage condition,e.g., during shipping or handling.”
在缺乏原料药加速储存条件数据而打算将药品储存在冷藏箱，应对一批数据在升温特定时间段的条件下进行检测（如5°C ± 3°Cor 25°C ± 2°C），并说明短期温度超限对拟议的储存条件（如运输或处理过程中）的影响。
(4) 加速和影响因素试验条件Accelerated and Stress Conditions (ICH Q5C: § 6.3)
Studies under stressconditions may be useful in determining whether accidental exposures toconditions other than those proposed (e.g. during transportation) aredeleterious to the product.”
影响因素试验在确定偶然地暴露于拟议的储存条件以外条件下是否对产品有害起到非常重要的作用。
WHO: Stabilitytesting of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceuticalproducts states, “The effect of excursions due to equipment failure should beassessed, addressed and reported if judged to affect stability results.Excursions that exceed the defined tolerances for more than 24 hours should bedescribed in the study report and their effects assessed” [10].
WHO指南“Stabilitytesting of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceuticalproducts states”声明，若经判断超限影响稳定性结果，应评估、说明并报告由于设备失败所引起温度超限的影响。若温度超限超过所允许的偏差，即超过24小时，则应以研究报告形式进行说明并评估其影响。
USP General Chapter<1079> gives directions on how to handle temperature excursions. The textallows using stability data to evaluate the effect of short-term excursionsoutside of the label storage conditions that might occur during storage and/ordistribution [3].
USP通则<1079>对温度超限给出了指示。文本内容允许稳定性数据来评估药品储存和分发中短期温度超限（标签拟议的储存条件）的影响。
5.温度超限研究方案是什么样的？
应从确定产品的特性开始，评估与药品特性相关的分发渠道的风险，确定研究方案并核对试验结果，若有必要修改产品的运输条件。
Figure 1. Steps to build stability knowledge helping manufacturers to assess temperature excursions.
(1) 全球的产品特性：生产商可以利用最初或现有的稳定性研究来确定可能会引起产品降解的环境条件。
Q1：哪些外部参数可能会破坏药品？通过收集现有待评估产品的现有数据，如影响因素试验数据包括温度、空气、湿度、光照、振动或X射线的影响。在运输过程中，除温度、振动或射线等因素很多参数是受控的。
Q2：温度超标是否对产品质量有关键性影响？
有些产品不能耐受任何超限的情形。最好的例证就是生物制品，若暴露于冷冻情况下，生物制品会丧失治疗特性。在上述情况中，那么温度超限的接受边际较小。但针对其他产品，稳定性数据允许产品在超出特定储存条件下，对于生产商而言，理解安全处理温度超限的产品是非常重要的。
Q3：是否数据支持任何时间段的温度超限
稳定性数据通常在一个较长的时间周期内开展，通常是放行点和储存1个月后进行检测。这些时间段不适应于只有几天的运输时间段。
Q4：谁是客户，患者如何接收或只用此类产品？
对于OTC产品或某些由医院分发的抗肿瘤药品而言情况是不太一样的。在医院内的转运是可以控制运输条件的，但产品分发至个人时其运输条件不可控。在考虑上述差异时，必须运用安全性因素来测定储存和运输条件。
Q5：最适宜的运输通道是什么？
运输通道视目的地、产品数量和产品类型，以及公司的分销策略而定。
(1) 需要判定其他环境破坏性的条件;
(2)开展风险分析：患者或客户的分析、产品类型、包装规格和运输条件均要考虑在内。
(3) 确定稳定性研究方案，这将报告温度超限研究，热循环研究，运输研究和数学模型，若需要还可以考虑冻融循环。在一些官方指南中已经提议了特定的稳定性研究参数，实际所采用的参数应能够反映产品的质量标准和运输风险；时间和温度应均衡，即应提醒研究结论说明什么时间、多久能保证产品性能；另外产品周期内温度超限是否会重复发生也需要考虑。重复性温度超限的影响，在货架期开始时的温度超限和在货架期快结束前的温度超限是否有相同的结果，试验研究需要开展几次循环？
(4)评估试验结果，确定下一步必要采取行动：如是否有保护性措施或保护性措施比较有效，此类运输条件的优化是否有必要；若结果不支持温度超限，下一步需要设想的步骤是什么，降低温度超限风险的解决方法是什么，换用一个更好的包装容器或更换运输通道？
Figure 2. Relationship between time and temperature as described by the mathematical model. It shows how much time a product can be placed at a defined temperature before it builds unacceptable amount of degradation products.
6.温度超标程序所覆盖的范围
温度超标应清晰定义研究所涉及的情形，应包括一个决策表，说明在哪种情况下产品可以放行或哪种情况不能放行。
7.结论
药品生产商必须清晰理解药品从生产场地运送至患者的储存和运输过程中温度超标的影响。若生产商应评估是否现有稳定性数据足够说明潜在温度超标的问题。若不是此类情况，生产商应开展其他试验支持温度超标下的放行决策，并避免产品由于对稳定性的不充分理解而
发生有治疗特性被破坏的情况。
参考文献：
1. HandlingTemperature Excursions and the Role of Stability Data available at https://www.pharmoutsourcing.com ... -of-Stability-Data/
出处微信公众号“Alma药政法规解读”
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发表于 2018-9-27 10:34:58
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