【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（五）

蒲公英小可爱

摘要

现阶段新药开发中约40%的新化学实体（NCE）具有很差的生物特点，如：低水溶性和/或低渗透性。这些不甚理想的特点对于化合物的口服吸收以及可口服生物利用剂型的开发提出了重大挑战。对于水溶性很差的化合物（BCS II或IV类）的软胶囊剂型的开发兴趣越来越高。相比其它的口服剂型，软胶囊剂型具有几种优势，例如：提供一种液态基质，用于溶解并改善单位剂量固体制剂的口服生物利用度、用于低剂量和超低剂量的化合物的递药、提供低熔点化合物的递药方式，并尽量减少生产过程中可能出现的粉尘，从而改善了生产人员的安全生产条件。但是，由于软胶囊剂型的动力学特性，在其保质期内的稳定性面临一些挑战。本综述文章的目的是为正在从事软胶囊剂型开发的制药学家提供软胶囊制剂方面的深层次讨论。

关键词

软胶囊，处方开发，灌封，溶解性差，生物利用度，明胶交联，溶解，物理稳定性，化学稳定性。

内容物处方开发

通常，溶解度测定是通过在恒定温度（例如：25℃，37℃）的溶剂中对含有过量化合物的混悬液进行平衡，并对混悬液进行离心过滤后收集上清液，使用适当的分析方法进行溶解度测定。在开发溶液形式的软胶囊内容物时，需对测定方法进行优化，要将软胶囊中所发生的水分迁移过程考虑在内。化合物在某种溶剂中的溶解度是通过将递增量的化合物溶解在固定体积的溶剂中进行测定的。每种浓度溶液各取一份与水进行混合，以模拟软胶囊中发生的水分迁移和滞留过程。在有水存在的条件下达到平衡时未出现沉淀的最高化合物浓度被认为是软胶囊兼容介质中化合物的平衡溶解度。在评估室温条件下半固体或固体介质中化合物的溶解度时，各种浓度化合物的溶液制备是在介质熔点以上的温度进行的。然后将溶液在室温进行固化。定期在偏振显微镜下观察固体溶液中的化合物是否存在任何晶体。

表1列举了一个虚拟开发某种化合物的溶液形式的软胶囊内容物的例子。该举例中，化合物在未掺水的介质中的溶解度以10 mg/g的增量进行评估（例如：最大溶解度为50 mg/g）。根据介质的类型（即，PEG, 混合的中链甘油酯，MCT或LCT），内容物溶液以两种预期暴露水平与水（胶囊灌封过程中、干燥阶段和平衡阶段）进行混合。将这些溶液放置在室温（RT）和加速稳定性条件下（例如：4℃和-20℃）大约一个月。代表24h内的初级干燥阶段的水量（较高）和代表一个月的平衡阶段的水量（较低）的溶液，若在所有稳定条件性下通过目测和显微镜观察均未出现任何结晶，将对其进行进一步研究（例如：示例中的20 mg/g）。然而，值得一提的两方面是水分迁移及其对软胶囊中溶解的化合物的物理稳定性的影响。首先，尽管进行软胶囊灌封的介质中溶解的化合物在初级干燥阶段的较高含水量环境中进行暴露时可能会产生沉淀，当在次级干燥阶段去除多余的水后，化合物可能会重新溶解在介质中。因此，这对于将溶液制剂灌装到空软胶囊中（称为空气填充物）并且在高湿度和低湿度循环过程中监测沉淀-重新溶解现象会变得有意义。Raikes等人也曾使用了类似的循环程序，尽管他们是用来研究软胶囊在多种相对湿度条件下吸收的水分。其次，对采用溶解度增进系统（ESS）技术（在亲水介质的溶解度增强剂章节进行讨论）制成的内容物（其中部分化合物以水溶性盐的形式存在）进行灌装时，从胶囊壳到内容物的水分迁移可能变得有优势。在添加水和明胶调色剂存在的条件下，其代表用于软胶囊灌封的各种可能的囊壳处方，对所选择的内容物在40℃或更高的温度进行化学稳定性评估。另外，所选的内容物处方，无添加水，也可以灌装到空气填充物中并暴露于高温高湿环境中进行化学稳定性评估。重要的是要考虑到，为进行稳定性评估所选择的明胶调色剂和空气填充物含有通常用于软胶囊生产的各种成分，因为它可以提供软胶囊产品在多家生产厂家生产的灵活性。

小金库

非常感谢分享