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[验证管理] 【转载】难点解析-清洁验证冲淋水取样

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药生
发表于 2019-11-7 08:24:43 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 sunfly 于 2019-11-7 08:27 编辑

说是转载,其实是本人原创,首发于其他平台,原文如下:

难点解析-清洁验证冲淋水取样

清洁验证中的冲淋取样在实际验证取样过程中经常应用,但是关于冲淋法取样的很多细节却为人忽略或主动逃避。
清洁验证相关指南最早可以追溯到1993年FDA的清洁验证指南,该指南提到最常用的清洁残留取样方法有两种,其一是设备表面直接取样,另一种就是冲淋取样。
抛开其他方法不说,今天我们只谈冲淋取样。 清洁验证工作一般归质量部或专门的验证部来负责,而关于清洁验证分析方法的工作则由QC来完成。
执行过清洁验证取样的人一定清楚,在进行冲淋取样时经常会碰到一些头疼的事。

一、冲淋法的回收率怎么做?头疼指数5颗星☆☆☆☆☆
我们经常会碰到以下场景,假设QC、QA以及车间三个部门在开会讨论清洁验证问题:
QC:我们要不要做冲淋法的回收率?
QA:那肯定的啊,PDA技术报告29中已经提到了。
QC:那是不是和棉签擦拭法一样,每种材质都要做呢?
QA:这个…..应该是吧
车间:冲淋的话一个设备上都好几种材质,冲淋不是都能冲到吗?
QC:是啊,如果都做以哪种回收率算呢?
QA:好吧,回头我们再看看法规和指南……..
QC又问:做回收率的话那我用多少水冲呢?
QA:这个得按照设备清洁SOP,看看具体是怎么清洗的。
车间:我们现在的清洁SOP中没有规定清洗用水,咋办?
QA和QC同时:啥?没有规定?
车间:恩,确实没有,只有清洗结束后以电导率合格为判定终点,至于冲多长时间、冲多少水都没规定。
QA: 这可不行。那万一你的电导率仪坏了,或者温度变化,或者清洗用水本身电导率有波动,那你如何判断?
车间:这个….?
QC也强调:是啊,肯定不行。你不定冲淋体积,我怎么进行冲淋水的回收率试验?

车间:不对啊,你们QC不先进行方法验证,我怎么定冲淋体积?
QC:噗……..(吐血三升)


小结

相信上面这些会议过程在很多药企都有相似的情况。那么为什么会出现上面这些情况呢?
主要是因为,现在很多企业的清洁规程都是拿来主义,并没有经过系统的方法开发。
清洁规程应该具有“可重复性”的特点,即不同的操作人员都能按照该操作规程达到稳定的清洁效果。
为达到上述目的,应该在SOP中规定:清洗次数、清洗流速或压力、清洗剂名称和浓度、清洗温度、清洗时间等要素。
冲淋取样的回收率应模拟实际清洁过程进行等比例放大或缩小,比如清洁溶剂和溶剂的温度、清洗体积等应和规定的清洁方法保持一致。


二、冲淋法残留限度计算?头疼指数4颗星☆☆☆☆


不论是使用“日治疗剂量的千分之一”还是“10ppm”的方式计算清洁验证残留限度,首先得到的限度均是“单位面积的残留限度”。
那么如何得到冲淋限度呢?很多企业懒得计算,直接套用注射用水或纯化水的限度,但是该做法明显站不住脚,因为没有经过科学合理的计算,仅通过评估不能说明问题。
怎么做呢?关于冲淋法残留限度的计算,其中让人纠结的问题其实和第一个问题相似。那就是目前很多企业的清洁规程不能保证“可重复性”。
如果每次清洁时所用到的清洁剂的体积和压力及流速均有明确数据,那么——单位面积的限度就可以转化为冲淋限度。
对于冲淋限度,如果知道该设备的冲淋面积S和冲淋水的体积M,那么残留R可以用(S×单位面积残留 / M) 来计算。
所以,关键还是需要明确每次冲淋到底用多少清洗溶液。


小结

冲淋法的限度可以根据单位面积的限度进行转换。

三、如何进行冲淋法取样?头疼指数3颗星☆☆☆


冲淋法取样如果再细分的话,可以有两种。
第一种是清洁结束后额外加一定量的溶液进行取样。该方法引起的争议较小,因为额外加入溶液的量容易控制和得到,这样限度也容易计算。
第二种是直接在清洁程序快结束时取最后的冲淋水样,也称“抓取”取样。
对于“抓取”取样,需要规定:在清洁快结束的什么时间去取样?取多少样?如果这些不去规定,那么同样无法保证重复性。
该方法有个很头疼的问题就是如何确定冲淋体积和冲淋限度。
因为清洗液是边清洁边排放,不可能把排放掉的清洁溶液全部收集起来再取样检测残留限度,此时如何定义清洁体积就显得比较费劲。


小结

可以对“抓取”取样过程进行人为的分段。
假设“抓取”取样是在清洁过程的最后两分钟,每次取500ml,那么这最后的两分钟就可以单独认为是一个额外(同第一种冲淋取样方法)的取样。
什么意思呢?
就是最后的这两分钟时间,可以根据清洁规程中设备的流速和清洗时间计算出最后这段时间清洗液的总体积,设备面积可按照设备内表面计算。
这两个参数已知的话,冲淋取样的清洁残留限度自然就可以计算了。

总结
上述问题都是在实际项目执行过程中碰到的问题,确实需要引起制药企业的思考。尤其是,如何保证清洁规程重复性的问题。

原文链接:
https://mp.weixin.qq.com/s/9EGv91VH3yUdJyiqEjHKlA



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药徒
发表于 2019-11-7 09:14:46 | 显示全部楼层
侧面说明了“很多药企”的专业水平和协调能力有多差。。。。
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药徒
发表于 2019-11-9 10:49:36 | 显示全部楼层
感觉在说我们厂一样
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药生
发表于 2020-3-29 20:12:25 | 显示全部楼层
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药圣
发表于 2022-7-9 19:30:16 | 显示全部楼层
非常感谢分享
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