我对中药变更提建议

了了.

我对《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（征求意见稿）提意见

11月8日，国家药监局药品审评中心发布了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（征求意见稿），首先是思维的突破，对于中药变更尊重客观事实，而不是原先按照化药的思维去管中药的变更，这对于促进中药行业规范发展，是非常有意义的事情。
本人根据实际经验，对征求意见稿提出修改建议（按原文条目分类）：

四、变更生产工艺
（一）、变更“无变化”描述不科学，建议改为无明显变化或显著差异。
微小变更情况（1、3、5、6）都描述成分含量无变化。建议更为无明显变化。
理由：对于中药，本身因药材、工艺等因素，批间变异就很大，所以“无变化”是理想，但是不可能做到的。
（二）、中等变更第（8）项变更药液浓缩、干燥方法，建议根据风险的原则进行细化为微小、中等变更：
1、改进质量的，应该划为微小变更：
以下变更均为减少干燥温度，缩短干燥时间，对产品内在的质量有提升作用，应该划为微小变更如：
药液浓缩方式变更（降低浓缩温度，缩短浓缩时间）
药液干燥方式变更，降低干燥温度或减少干燥时间的。（如：烘箱干燥变更为真空干燥、喷雾干燥或微波干燥；真空干燥变更为喷雾干燥或微波干燥。）

2、可能有增加质量风险的，应该划为中等变更：
药液干燥方式变更，增加干燥温度或延长干燥时间，变更前后成分含量变化不大。（如：真空干燥、喷雾干燥或微波干燥变更为烘箱干燥；喷雾干燥或微波干燥变更为真空干燥。）
药液浓缩方式变更，提高浓缩温度或延长浓缩时间，变更前后成分含量变化不大。

理由：举例列出常见的干燥方式，有利于新技术的推广和应用，特别是原来争议较大的微波干燥，因2017年国家局发布的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，将微波干燥划分为 III 类变更，这次的指导原则应该对其进行举例明确，否则在后期的执行过程中，会产生理解的偏差。

（三）、中等变更（4）药材粉末增加高温瞬时灭菌、压差灭菌等方法。
建议修改为：（4）药材粉末增加高温瞬时灭菌、压差灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌等方法。
理由：辐射灭菌作为一种灭菌方法，收入了药典附录灭菌法，广泛应用于食品、医疗器械、药材粉末等。
湿热灭菌是一种成熟的灭菌技术，且目前行业里很多中药企业在用。

（四）、以下项目需调整变更分类：
1、建议重大变更：（2）醇沉/水沉工艺的主要工艺参数变更（由固定值变更为合理范围），如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。
调整为中等变更。

（五）、微小变更应该增加：
1、变更口服固体制剂，少量原料或辅料、挥发油加入方式，如溶解后加入变更为等量递增加入。
2、变更胶囊剂填充工艺，如制粒后填充变更为取消制粒粉末直接填充。
3、颗粒剂提取药液增加静置、离心或过滤工序。（理由：因颗粒剂有溶化性要求，因历史原因，部分工艺没有写明静置、离心或过滤，实际生产过程中需要该步骤）

五、变更制剂处方中的辅料：
微小变更建议增加：固体制剂制粒时，增加或减少乙醇作湿润剂。
理由：因历史原因，以前的制粒方式采用摇摆式湿法制粒，加少量乙醇湿润能改善制粒效果（部分原来的工艺写明加乙醇适量制粒）。现在采用一步制粒后，再加乙醇就没必要了。
这类情况也有不少，希望能在微小变更增加该条。

十、变更制剂生产场地
疑问：这里只规定了制剂生产场地变更的指导原则，对于中药前处理和提取生产场地变更，是否也应该出台指导原则？如果企业遇到新增或变更提取生产场地的情况，该如何研究和办理呢？

望各位蒲友指正，有好的建议的，欢迎跟帖交流，我会吸取各位的建议，一并发送到药品审评中心邮箱。

为方便学习，已将征求意见稿制作成思维导图：
思维导图：已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=515181

syhorchid

谢谢分享

AZER

建议投寄到CDE的邮箱

xqliu

集思广益

了了.

AZER 发表于 2019-11-11 13:32
建议投寄到CDE的邮箱

是的，周三准备发邮件。现在也想收集大家的建议，一起汇总一下。

zyjkf

1.合并浓缩分开浓缩这个还在上面，直接取了吧。
2.增加普通过滤等归为中等变更，建议微小变更。
3.微小变更与中等变更的资料要求没有看出区别呢？一样的啊，后者只是细化了一下。粗一看，以为微小变更只做对比研究，不做工艺验证了，结果要3批样品的检验报告书，那就得验证。建议微小变更就做3批对比研究（可中试规模），不验证了，不生产3批了，不稳定性了——其它，中等变更取消了等效性试验与药理毒理试验，很好啊，有利于创新。
4.变更口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序怎么由1类变成了中等？制粒也如此。
5.增加超滤呢
5.

伊娃瓦力

生产工艺变更中等变更（9）：增加药液普通过滤工序，建议调整为微小变更

了了.

zyjkf 发表于 2019-11-11 16:47
1.合并浓缩分开浓缩这个还在上面，直接取了吧。
2.增加普通过滤等归为中等变更，建议微小变更。
3.微小变 ...

是的，非常感谢！
微小变更、中等变更在研究资料上看，的确没有太大区别，但是行政上是有区别的。
微小变更只是年度报告就可以，也即自行变更，不用报药监部门，年度的时候，把它汇总一下，统一在年度报告里体现就可以。
中等变更，得报省局备案。
重大变更，得报国家局批准。

了了.

伊娃瓦力 发表于 2019-11-11 17:16
生产工艺变更中等变更（9）：增加药液普通过滤工序，建议调整为微小变更

好的，感谢。

龙腾仙山

1、建议：第九方面、变更包装材料和容器中的微小变更所需做的研究工作，（4）稳定性研究资料(如适用)，其中的“如适用”需要指出某些情况应该做稳定性研究。
理由：对需要做稳定性研究的情形指明方向，便于以后的执行。
2、微小工艺变更，不超出粒度的控制前提下，增加口服固体制剂筛网目数的改变。
3、微小工艺变更，增加制剂中间产品混合工艺步骤中混合设备类型及参数，混合均匀度符合要求的。
4、微小工艺变更，增加制剂中间产品混合工艺步骤中，混合过筛或过筛混合顺序的改变，混合均匀度符合要求的。

了了.

龙腾仙山 发表于 2019-11-14 10:45
1、建议：第九方面、变更包装材料和容器中的微小变更所需做的研究工作，（4）稳定性研究资料(如适用)，其中 ...

收到，非常感谢！

yuansoul

基于指纹图谱 的分析 ，爱咋变 咋变。

都不用 分 123 ，二项式，多好，只有 可以  或 不可以

了了.

yuansoul 发表于 2019-11-14 14:35
基于指纹图谱 的分析 ，爱咋变 咋变。

都不用 分 123 ，二项式，多好，只有 可以  或 不可以

指纹图谱如果真是万能就好了。
首先指纹是建立在对这个处方成分统分研究的基础上建立的，这就决定了，不是所有的中药都能很好地建立“有代表”的批纹图谱。
而且指纹只代表相似度（鉴别的相似性），不代表指标成分的高低。
只有指纹、指标成分含量、收率（干固物）等多个检测指标结合起来，综合判断。

yuansoul

了了. 发表于 2019-11-15 08:10
指纹图谱如果真是万能就好了。
首先指纹是建立在对这个处方成分统分研究的基础上建立的，这就决定了，不 ...

继续努力。

不会 ，不代表没有。

你没做到，不代表别人做不到。