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本帖最后由 王兴来 于 2019-11-12 10:59 编辑
作者：山顶洞人 来源：蒲公英杂志
或许是失望太久，于是幸福来得有些不可接受。在粗粗通览了新的《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》后，一种压抑不动的激动感，促使笔者写下这篇评论，并提出一些意见。 本次新的指导意见进步之大，让人不敢相信，具体在概述里，就表达出了相当的技术认知和宽容态度，这无疑为促进中药产业的发展，解放了很多束缚。 例如，提出了设计空间概念，这个是很好的体现了一种有选择接纳先进理念的态度。 同时，新的研究要求，结合中药口服为主的特点，尽量规避了目前还难以定论的临床有效性评价方面的内容。这是最大的进步，让企业减少了多少彷徨和无助。当然也期待官方进一步推进这个评价机制的确定，在未来给行业更多的指导。 同时，对企业提出了，开展扎实的变更前研究和研究阶段的研究，例如出膏率（干膏率）、浸出物、指纹图谱（特征图谱）。这种清晰明确的指导，才是一本指导原则应该有的样子。 而最重点的变化，引用该书中的一句原话来表达：“基于风险控制要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。” 这一条在后续的举例中体现的淋漓尽致，并且充分体现中药的特点，没有硬扣太多的化药标准和原则，不得不让人赞叹！当然这些示例中有好有坏，如下列举一下个人意见： 1、 变更提取溶媒种类、变更提取纯化方法等应进行安全性、有效性全面评价。 这一条期待能够有更多的改进，毕竟，我们知道业内，有很多标准升级的案例，例如金银花提取物的原提取方法升级。这是契合中医理论带来的提取方法变更，且规避了环保和安全的一些隐患，但如何开展变更研究，是始终未明确的，而且这些研究是不宜上升到目前还难以定论的有效性研究方面的，期待官方拿出魄力进一步明确，并有效解决CDE和药典委之间的一些分歧。 2、 在前处理和提取阶段的一些工艺变更示例中，存在一些用语瑕疵。 例如“所得物中总固体及指标成份含量等未发生改变的。”这个用于偏严格了，基本保持一致即可。 3、 放开的空间有大有小，也要注意一些风险防控，，应坚持技术导向以兼顾平衡。 例如微小变更里的“变更口服固体制剂干燥工艺参数”，这个应该适当细分，有无热敏性成分和挥发油等，至少，应该遵循设计空间概念，提出上限范围。一下子全放开，是有一定失控风险的。 例如中等变更里举例，“多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎”，这里应该根据粉末后续加工工艺的特性进行区分，包括业内常见的药粉合并浸膏干燥后粉碎的案例，进行进一步分级。一起归入中等，有偏严嫌疑。 又例如饮片合并提取与分开提取的改变，归类为中等，感觉不妥，这个是挑战中医合煎和单煎理论的。 但对于重大变更分类中的醇沉/水沉工艺的主要工艺参数变更（由固定值变更为合理范围），这一点，个人表示反对，固定值必然是无法实施的，必然要存在范围值，建议按照范围浮动大小进行分级，重点考察产出物的对比，比较妥当。 另外巨大的进步在于制剂工艺内辅料的变更，对此进步表示肯定，中药口服真的没必要抠那么死板，这其中区分了普通有效成份或有效部位口服制剂等类似化药的品种，是很合理的，不过，这部分的变更也不建议直接入重大，参照化药指导原则进行即可。毕竟化药里对于辅料也是做了种类分级和用量分级的。 还有包装部分的变更分级，建议还是以不改变服用原则为前提。 4、 依然存在的缺陷部分 首先对于业内常见的制粒过程添加乙醇，未有举例说明，这个觉得应该做些区分，例如提取过程使用到醇沉工艺的，应该放宽松一些。没有的，列入中等，做些溶出和释放研究，个人觉得是可行的。 其次，对于中间产物浸膏、干膏粉的储藏条件和效期，没有做出变更指导，个人觉得，是存在失控风险的。这应该参照原料药进行一些约束和监管。 最后总体的框架设计方面，给出一些建议。应该按照前处理和提取、生粉干燥和微生物控制、以及制剂工艺做大的设计。其中，制剂工艺里结合辅料调整进行合并变更评估，比较合适。制剂方面也可以按照常用剂型进行分类，不必强求先变更等级分级再举例阐述，那对技术指导的意义有点薄弱。同样的，也希望更多的理论分析和阐述，能够对未举例到的，提供借鉴，帮助业内更好的评估分级。
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发表于 2019-11-12 10:52:24
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