盘点医药中间体的常见类型和研发技术

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作为化学合成药物的重要化工产品和原料，医药中间体具有较大的生产价值，它是精细化工的重要组成部分。医药中间体更新换代较大，我国医药中间体的发展方向主要是新的医药中间体研发或者新的生产工艺的使用，增强企业自主研发与创新能力。近年来，世界医药中间体生产技术得到了很大发展，其中组合化学、生物催化、细胞生化、手性化学、多肽合成、碳水化合物的合成等新技术，使中间体的生产效率更高、对环境也更为友好。

• 常见医药中间体研发类型：
  
  

• 维生素类中间体；
  
  

如用于生产维生素C的山梨醇、维生素E的异植物醇和用以合成维生素E和维生素A的重要中间体β－紫罗兰酮，市场需求较大、前景广阔。

• 杂环化合物；
  
  

广泛应用在医药、农药以及兽药的成药及中间体中，多数是母体（核）。如治疗高血压的科索亚（氯沙坦钾片）、络活喜（氨氯地平）等都是杂环化合物；主要杂环化合物有咪唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它们的一些衍生物。

• 含氟化合物；
  
  

向医药中间体中引进新元素以改进，最成功的应用是氟。目前国内外含氟药物达到数百种，有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要品种。含氟药物具有用量少、毒性低、药效高和代谢能力强等特点，在药界具有举足轻重的位置。

• 手性化合物；
  
  

在立体化学的基础上，通过不对称合成或拆分方法得到的化合物。手性化合物用途很广，是一类很重要的有机化合物。随着生物技术的发展，人们将利用微生物途径开发出新的手性产品拆分专用酶和微生物菌种，它们可用于生产各种手性胺、手性氨基酸和其他手性中间体产品。为了缩短新药研发周期，降低新药研发费用，提高资金周转率，中间体一般都是外包订制生产。美迪西提供定制合成服务，其在对中间体、原料药工艺优化，开发新型、安全和环境友好的工艺路线有着丰富的经验，致力于为客户开发稳定低成本且适合大规模生产的工艺。

• 生物化合物等。
  
  

应用DNA重组技术、细胞工程技术和酶工程技术研究治疗心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗衰老等医药，以及应用现代生物技术改造传统制药工业。

• 医药中间体工艺研发技术
  
  

医药中间体的研发和生产是一个具有诸多壁垒的行业，绝非“没有技术含量的加工厂”。研发生产企业需要提供以下技术：

• 定向硝化技术；
  
  

通过载体或非载体的区域选择性定向硝化使苯环及芳香稠环的异构体比例发生较大变化，或具有可调性。采用中性酸硝化（清洁硝化）以达到降低成本、消除污染，达到绿色硝化的水平。

• 高温高压反应技术；
  
  

降低反应体积、降低试剂成本并减少药物废料产出，常被用于工业上在高温高压环境下进行化学反应的设备，该设备可用于完成缩合、聚合、烃化、硫化、氢化等化学工艺过程。

• 缩合技术；
  
  

通过mannich缩合，Aldol醛酮缩合获取大分子，催化剂的选择是一个技术的关键。

• 控制氧化技术；
  
  

脂基芳香族氧化成酸是比较容易的，它的中间体芳香醛是医药、农药的重要中间体。如何控制氧化，让其停留在芳香醛，而不被深度氧化，同时氧化剂的确定也是有相当大的技术难度。

• 氟化技术；
  
  

向有机中间体中引进氟基，合成氟化物是重要的医药中间体，如何把氟引入母体是人们关注的客体。

• 加氢还原技术；
  
  

还原技术如铁粉还原、硫钠还原等污染严重。而加氢还原得率高、成本低且没有污染。催化剂的选择与应用是加氢还原成功与否的关键。

• 不对称合成等。
  
  

利用高效的催化剂制备手性药物或中间体，不对称合成已经成为有机合成中的热点课题。用来制备手性药物、手性中间体的有关不对称反应的专利已涵盖了不对称还原反应、不对称缩合反应、不对称烷基化反应、不对称氧化反应以及不对称羟氰化反应。

最好的不对称催化反应为生物催化。生物体内的酶（和酶系统）更是公认的最佳手性催化剂。目前，国际上研究最多、开发较为成熟的主要是集中在还原反应、氧化反应、水解和酯化反应，涉及的酶主要集中在氧化还原酶和水解酶两个大类。

且需能为国际知名制药巨头提供 GMP 中间体的定制服务，而其生产体系需要经过严格政府审查，企业的项目管理、生产、流程优化、安全环保（EHS）和信息安全能力也需要接受各个客户的审核。

• 我国医药中间体开发的方向
  
  

• 开发生产专利将到期产品的中间体。随着销售额名列前位的多种专利药到期，它们的生产将需要大部分中间体，如邻甲苯基苯甲腈。
• 开发生产专利期内的药物中间体
  
  

专利药利润非常高，使得其原料药和中间体利润都偏高，与这些公司建立良好的合作关系，生产此类药物的中间体将具有极高的回报。医药中间体企业多为大型制药企业专利期内产品共同研发生产中间体，一方面有固定的毛利率、极少的竞争对手，另一方面，共同研发减少生产过程中的成本。

• 加强技术创新，开发新的药物中间体；
  
  

药品的更新换代较快，在医药中间体生产中，技术含量起着决定性作用。中间体研发与生产企业应加强各类合成反应的技术储备和开发创新技术、完善GMP体系和知识产权保护制度，并开发产品技术水平要求比较高，需要大量进口的产品。

• 原料缺口的大宗原料药中间体
  
  

氟喹诺酮类及其它含氟药物：氟苯类能力过剩，三氟甲苯类发展较快，含氟杂环类和稠环类研究不多。维生素上游中间体：VA的β－紫罗兰酮和柠檬醛，VE的三个基氢醌的替代进口，VB12、VD3、泛酸、叶酸、烟酸、VK、VH、辅酶Q10、类胡萝卜素及硫辛酸等，增长迅速、潜力巨大。

关孢类中间体：核7－ACA、7－ADCA、GCLE；部分侧链紧俏如HO－EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐等。

• 向CDMO企业定制化学品
  
  

对欧美制药企业来说，尽量缩短生产工艺路线，进行原料药生产用中间体大规模转移正形成一种趋势。在此转移过程中，中国和印度的优势明显，定制化学品市场增长前景非常看好。

• 医药中间体研发与生产企业应大力做好环保
  
  

国家环保督查对化工企业生产压力较大，许多项目因环保原因暂缓等，企业对环保的投入逐步加大，进而进一步挤压小中间体生产企业的生存空间，行业会逐步向龙头、环保投入大、设施完善的企业集中。

• 医药中间体研发与生产企业加强与国内外制药企业的联系
  
  

医药中间体企业需要与大型制药企业联合，建立长期稳定的供贷关系，既有利于产品销路稳定、资金回笼有保证，又有利于打通国内外销售渠道，避免反倾销贸易和技术壁垒。

山顶洞人

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xqliu

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syhorchid

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这个男人不太冷

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