最高法二审生物基因技术药物专利相关的一审判决书原文

红茶.

伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心与国家知识产权局专利复审委员会一审行政判决书

中华人民共和国

北京知识产权法院

行 政 判 决 书

（2018）京73行初2154号

原告伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心，住所地尼德兰王国鹿特丹市。
法定代表人M．H．斯派特，技术转让办公室负责人。
原告罗杰·金登·克雷格，男，1947年4月1日出生，住大不列颠及北爱尔兰联合王国。
上述二原告之共同委托代理人杨晓莉，北京市天元律师事务所律师。
上述二原告之共同委托代理人柯珂，男，1981年10月28日出生，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人，住北京市朝阳区。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路**银谷大厦**。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人罗洋，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
原告伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心（简称鹿特丹医学中心）、罗杰·金登·克雷格（简称克雷格）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年9月5日作出的第129924号复审决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年3月6日受理后，依法组成合议庭，于2019年1月9日公开开庭审理了本案。原告鹿特丹医学中心、克雷格的共同委托代理人柯珂、杨晓莉，被告专利复审委员会的委托代理人罗洋、刘新蕾到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
被诉决定系专利复审委员会针对鹿特丹医学中心、克雷格就申请号为201210057668．0、名称为“结合分子”的发明专利申请（简称本申请）提出的复审请求而作出。被诉决定所依据的审查文本为：2012年2月23日分案申请递交日提交的说明书第1-44、48-53页、说明书附图第1-26页、说明书摘要、摘要附图，2012年6月27日提交的说明书第45-47页，以及2017年5月4日提交的权利要求第1-7项。被诉决定认为，本申请权利要求1-7均不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性,故维持中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）于2015年10月8日对本申请作出的驳回决定。
原告鹿特丹医学中心、克雷格不服被诉决定，向本院提起诉讼称：本申请权利要求1相对于对比文件1具有创造性，在此基础上，权利要求2-7也都具有创造性，本申请所有权利要求都符合专利法第二十二条第三款的规定。综上，被诉决定认定事实不清、主要证据不足、适用法律不当，请求法院撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。
被告专利复审委员会辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院驳回原告的诉讼请求。
本院经审理查明：
本申请系申请号为201210057668．0，名称为“结合分子”的发明专利申请,申请人为鹿特丹医学中心、克雷格,申请日为2005年7月22日，最早优先权日为2004年7月22日，公开日为2012年9月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2015年10月8日驳回了本申请。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1．产生仅有VH重链的抗体的方法，所述方法包括：
(a)提供表达异源VH重链基因座的转基因非人哺乳动物，其中：
(i)所述VH重链基因座包含可变区和至少一个重链恒定区，所述可变区包含至少一个天然存在的非骆驼V基因片段、至少一个D基因片段和至少一个J基因片段；
(ii)每个恒定区不编码功能性CH1域；
(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能够重组而形成VDJ编码序列；
(iv)每个重链恒定区来源于脊椎动物，但非来源于人类；
(v)重组后的VH重链基因座在表达时，能够形成仅有重链的抗体；
(b)用抗原免疫所述转基因非人哺乳动物。
2．权利要求1的方法，其中所述转基因非人哺乳动物经工程改造，其产生含轻链的抗体的能力降低。
3．权利要求1－2中任一项的方法，其中该哺乳动物内源性的免疫球蛋白重链基因座缺失或被沉默。
4．权利要求1－3中任一项的方法，其中所述免疫包括将抗原注射进所述转基因哺乳动物中，并且其中所述方法包括下述的额外步骤：
(c)分离表达所需抗原特异性、仅有重链的抗体的细胞或组织；
(d)从步骤(c)的细胞或组织产生杂交瘤；
(e)从所述杂交瘤克隆仅有重链的抗体mRNA；和
(f)在异源表达体系中生产所述仅有重链的抗体。
5．产生VH结合域的方法，其包括权利要求1－3中任一项的步骤，其中所述免疫包括将抗原注射进所述转基因哺乳动物中，并且其中所述方法包括下述的额外步骤：
(c)分离表达所需抗原特异性、仅有重链的抗体的细胞或组织；
(d)从步骤(c)的细胞或组织产生杂交瘤；
(e)从所述杂交瘤克隆仅有重链的抗体mRNA；
(f)从步骤(e)的克隆mRNA中鉴定并分离抗原特异性VH域；和
(g)在异源表达体系中生产所述可溶性的抗原特异性VH结合域。
6．产生VH结合域的方法，其包括权利要求1－3中任一项的步骤，其中所述免疫包括将抗原注射进所述转基因哺乳动物中，并且其中所述方法包括下述的额外步骤：
(c)分离表达可溶性的所需抗原特异性、仅有重链的抗体的细胞或组织；
(d)从来源于所分离细胞或组织的mRNA克隆VH基因座；
(e)使用噬菌体或类似文库展示编码的蛋白质；
(f)鉴定可溶性的抗原特异性VH域；且
(g)表达所述可溶性的抗原特异性VH域，或作为融合蛋白表达所述可溶性的抗原特异性VH域。
7．任一前述权利要求的方法，其中所述VH重链基因座包含含有人或骆驼V、D和J基因片段的可变区。
8．任一前述权利要求的方法，其中所述VH重链基因座包含含有人V、D和J基因片段的可变区。
9．任一前述权利要求的方法，其中所述VH重链基因座包含含有超过一个V基因片段、超过一个D基因片段和超过一个J基因片段的可变区。
10．任一前述权利要求的方法，其中所述V基因片段经过选择、突变或工程改造，以改进诸如溶解性的特性。
11．通过权利要求1－4或6－10中任一项的方法可获得的仅有重链的抗体。
12．通过权利要求5－10中任一项的方法可获得的VH结合域。
13．权利要求11的仅有重链的抗体或权利要求12的VH结合域作为药物的应用。
14．权利要求12的VH结合域，其为二价形式，并且与效应子恒定区组合。”
鹿特丹医学中心、克雷格对上述驳回决定不服，于2016年1月22日向专利复审委员会提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页8项）。与驳回决定所针对的文本相比，所作修改在于：将权利要求1中的“非骆驼V基因片段”修改为“V基因片段”，进一步限定所述V、D和J基因片段源自于人；删除原权利要求7-8、11-14，并适应性调整权利要求编号和引用关系。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1．产生仅有VH重链的抗体的方法，所述方法包括：
(a)提供表达异源VH重链基因座的转基因非人哺乳动物，其中：
(i)所述VH重链基因座包含可变区和至少一个重链恒定区，所述可变区包含至少一个天然存在的V基因片段、至少一个D基因片段和至少一个J基因片段，其中所述V、D和J基因片段源自于人；
(ii)每个恒定区不编码功能性CH1域；
(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能够重组而形成VDJ编码序列；
(iv)每个重链恒定区来源于脊椎动物，但非来源于人类；
(v)重组后的VH重链基因座在表达时，能够形成仅有重链的抗体；
(b)用抗原免疫所述转基因非人哺乳动物。”
经形式审查合格，专利复审委员会于2016年2月26日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
专利复审委员会于2017年1月20日向鹿特丹医学中心、克雷格发出复审通知书。
鹿特丹医学中心、克雷格于2017年5月4日提交了意见陈述书和1份参考资料，并提交了权利要求书全文替换页（共2页7项）。与复审通知书所针对的文本相比，所作修改在于：将原权利要求3与权利要求1合并，并在权利要求1中进一步限定“其中所述哺乳动物是小鼠”；删除原权利要求3并适应性修改了各权利要求编号和引用关系。修改后的权利要求1如下：
“1．产生仅有VH重链的抗体的方法，所述方法包括：
(a)提供表达异源VH重链基因座的转基因非人哺乳动物，其中：
(i)所述VH重链基因座包含可变区和至少一个重链恒定区，所述可变区包含至少一个天然存在的V基因片段、至少一个D基因片段和至少一个J基因片段，其中所述V、D和J基因片段源自于人；
(ii)每个恒定区不编码功能性CH1域；
(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能够重组而形成VDJ编码序列；
(iv)每个重链恒定区来源于脊椎动物，但非来源于人类；
(v)重组后的VH重链基因座在表达时，能够形成仅有重链的抗体；
(b)用抗原免疫所述转基因非人哺乳动物，
其中所述哺乳动物是小鼠，并且该哺乳动物内源性的免疫球蛋白重链基因座缺失或被沉默。”
鹿特丹医学中心、克雷格提交的参考资料如下：
参考资料1：欧洲、韩国、澳大利亚授权权项，英文复印件，1份共6页。
在上述程序的基础上，专利复审委员会于2017年9月5日作出被诉决定。
被诉决定引用的对比文件与驳回决定、复审通知书中引用的对比文件相同，即：
对比文件1：WO02/085945A2，公开日为2002年10月31日。
对比文件1公开了一种在哺乳动物中生产骆驼化VH单重链抗体的方法，所述方法包括在所述哺乳动物中表达骆驼化VH重链基因座的步骤，该转基因哺乳动物可以是小鼠，还包括用一种抗原免疫转基因哺乳动物而生产单链抗体的步骤；其中，所述骆驼化VH重链基因座包括：（a）至少一个各自包括一个VH外显子的VH区，该VH外显子是突变的，以便其核酸序列与骆驼VHH外显子(‘骆驼化VH外显子’)相同，至少一个各自包括一个D外显子的D区，和至少一个包括一个J外显子的J区，其中，所述VH区、D区和J区能够重组形成VDJ编码序列；和（b）包括至少一个Cγ恒定重链基因和至少一个Cμ恒定重链基因的恒定重链区，当它表达时，既不表达功能性CH1结构域，也不表达功能性CH4结构域，所述恒定重链区包括至少一个来源于骆驼的恒定区重链基因；当所述基因座表达时，能够形成完整的单重链IgG分子(scIgG)，所述骆驼化VH重链基因座包括至少一个来源于人的D区和至少一个来源于人的J区（参见对比文件1权利要求3-4、8-13、20、22-23、29-31）。
对比文件1公开了D和J外显子/区可源于天然存在的来源（参见对比文件1说明书第10页第24-32行）。
对比文件1公开了所述骆驼化VH外显子/区源于除了骆驼以外的哺乳动物的天然存在的VH编码序列，例如发生了突变的人VH编码序列，以便所述序列与骆驼外显子的序列相同（参见对比文件1说明书第10页第12-15行）。
对比文件1公开了“这种用于制备杂合单重链抗体的方法可以特别适用于制备用于人治疗的抗体，通常将抗体施用于与所述抗体的来源不同的脊椎动物时，导致出现针对所施用抗体的免疫应答；因此，杂合的骆驼/人单链抗体在给人施用时很可能比骆驼单链抗体具有更低的免疫原性”（参见对比文件1说明书第13页第18-24行）；“与骆驼VHH单链抗体分子相比，在人治疗方面，‘骆驼化VH单链重链抗体’具有若干优点；例如，骆驼化VH单链抗体在基于VH3基因家族的抗体的情况下具有蛋白A结合位点；另外，在给人施用时，骆驼化VH单链抗体预期具有比骆驼VHH单链抗体低的免疫原性”（参见对比文件1说明书第32页第24行-第33页第2行）。
对比文件1公开了：优选的，转基因动物的内源性重链基因座缺失或被沉默（参见对比文件1说明书第16页第1-2段）。
在本院审理过程中，鹿特丹医学中心、克雷格向本院补充提交了以下证据：
证据1：《Recognitionofantigensbysingledomainantibodyfragments:thesuperfluousluxuryofpaireddomains》及其相关部分译文《通过单域抗体片段进行抗原的识别：配对的结构域是多余的》。来源：生物化学科学趋势，第26卷，第4期，2001年，第230-235页。
证据2：《BindingactivitiesofarepertoireofsingleimmunoglobulinvariabledomainssecretedfromEscherichiacoli》及其相关部分译文《从大肠杆菌中生产的单个免疫球蛋白可变区结构域的结合活性》。来源：自然Nature，第341卷，1989年，第544-546页。
证据3：《'Camelising'humanantibodyfragments:NMRstudiesonVHdomains》及其相关部分译文《“骆驼化”人抗体片段：VH结构域的核磁共振研究》。来源：FEBSLett．，第339卷，1994年，第285-290页。
证据4：《Singleantibodydomainsassmallrecognitionunits:designandinvitroantigenselectionofcamelized,humanVHdomainswithimprovedproteinstability》及其相关部分译文《单个抗体结构域作为最小的识别单元：蛋白稳定性增强的骆驼化的人VH结构域的设计和体外筛选》。来源：蛋白质工程（ProteinEngineering），1996年第9卷第6期，第531-537页。
证据5：《Singledomainantibodies:comparisonofcamelVHandcamelisedhumanVHdomains》及其相关部分译文《单域抗体：骆驼的重链可变区（VH）和“骆驼化”的人的VH结构域的比较》。来源：免疫学方法杂志（JournalofImmunologicalMethods），第231卷，1999年，第25-38页。
证据6：《BiophysicalpropertiesofcamelidV(HH)domainscomparedtothoseofhumanV(H)3domains》及其相关部分译文《骆驼VHH结构域对比人VH3结构域的生物物理特性》。来源：生物化学Biochemistry，第41卷，2002年，第3628-3636页。
证据7：《基于重链抗体构建的单域抗体研究进展》。来源：生物工程学报，2005年第21卷第3期，第497-501页。
在本案庭审过程中，鹿特丹医学中心、克雷格明确表示，有关本申请独立权利要求4、5的创造性问题，其意见与其针对本申请权利要求1的创造性问题发表的意见一致；本申请从属权利要求系基于独立权利要求具备创造性而具备创造性。
上述事实有经庭审质证的被诉决定、被诉决定所依据的审查文本、对比文件1以及当事人陈述等在案佐证。
本院认为：
一、关于本案法律适用
2008年12月27日修改的《中华人民共和国专利法》（简称2009年专利法）已于2009年10月1日起施行，因此本案审理涉及2001年专利法与2009年专利法之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》第八十四条规定，法律、行政法规、地方性、地方性法规例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。国家知识产权局据此制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。对于专利权是否有效的审查，根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年专利法的规定；申请日在2009年10月1日以后（含该日）的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2009年专利法的规定。本案属于专利授权行政纠纷，本专利申请的申请日在2009年10月1日前，因此依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应适用2001年专利法以及相应的专利法实施细则进行审理。
二、关于本专利是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性
根据2001年专利法第二十二条第三款的规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
本申请权利要求1请求保护产生仅有VH重链的抗体的方法，对比文件1公开了一种在哺乳动物中生产骆驼化VH单重链抗体的方法，根据本院对对比文件1具体公开内容的查明可知，权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：1、所述可变区包含的D、J基因片段是天然存在的；2、所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段，而对比文件1公开的是骆驼化的VH外显子/区；3、该哺乳动物内源性的免疫球蛋白重链基因座缺失或被沉默。基于上述区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是提供一种产生表达包含天然人V基因片段的仅有VH重链的抗体的方法。
对于区别技术特征1，根据本院对对比文件1具体公开内容的查明可知，对比文件1公开了D和J外显子/区可源于天然存在的来源。本领域技术人员可以想到选用天然存在的人源D基因片段和J基因片段。
对于区别技术特征3，根据本院对对比文件1具体公开内容的查明可知，对比文件1公开了：优选的，转基因动物的内源性重链基因座缺失或被沉默，本领域技术人员可以想到该转基因小鼠的内源性的免疫球蛋白重链基因座是缺失或被沉默的。
由此可见，对比文件1已经给出了有关区别技术特征1和3的技术启示，被诉决定相关认定正确，本院依法予以确认。
对于区别技术特征2，本领域技术人员公知，人和鼠的天然抗体结构为四聚体形式，包括两个重链和两个轻链，每个链都包括可变区和恒定区。即，重链包括重链可变区（VH区）和重链恒定区（CH区），轻链包括轻链可变区（VL区）和轻链恒定区（CL区）。在四聚体结构抗体中，如果没有VL区，VH区的疏水性基团的存在将导致抗体不可溶，即，VH区与VL区的缔合保证抗体的稳定性和可溶性。而骆驼可以天然地形成一种只有两条重链没有轻链的抗体，且该仅有重链的抗体（HCAb抗体）不存在不可溶的问题。同时，由于小分子抗体具有组织穿透性好、易表达、易改造、体内半衰期短等优势，故基因工程抗体的发展方向之一就是抗体小型化。
由此可见，对比文件1与本专利的基本研究方向是一致的，即在了解骆驼可以天然地形成HCAb抗体的基础上，去研制仅有重链、分子量更小的抗体。但对比文件1中的V基因片段是骆驼化的VH外显子/区，即对不同来源的V基因片段进行骆驼化，故其实质上使用的仍然是骆驼的V基因片段。本专利权利要求1中限定，所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段，事实上是在对比文件1的研究基础上更进了一步，使用了人源的V基因片段制造HCAb抗体。本领域技术人员知晓，人源HCAb抗体免疫原性更低，成药性更好，这应当也是本领域技术人员努力研究探索的方向。但在以实验科学为基础的生物制药领域，即使在努力的方向已经明确的情况下，仍需要本领域技术人员付出相当大的智力劳动，才能克服种种难以预料的困难以取得技术上的进步。如果仅因为努力的方向对于本领域技术人员而言是明确的，就认为在此方向上取得的研究成果就是显而易见的，显然会极大地打击本领域技术人员在现有技术基础上深入研究以期取得突破的积极性，也与专利法鼓励创新的根本价值取向背道而驰。因此，公开了V基因片段是骆驼化的VH外显子/区的对比文件1，并未向本领域技术人员给出使用源自人的天然存在的V基因片段产生仅有VH重链的抗体的技术启示。
因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段以获得本专利权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是并非显而易见的，本专利权利要求1具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。被诉决定认定有误，本院依法予以纠正。
基于此，被诉决定在认定本专利权利要求1不具备创造性的前提下关于本专利其他权利要求不具备创造性的认定亦均有误，本院依法予以纠正。
综上所述，被诉决定认定事实不清，适用法律错误，依法应当予以撤销，专利复审委员会应当重新作出决定。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条之规定，本院判决如下：
一、撤销被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第129924号复审决定；
二、被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会就原告伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心、罗杰·金登·克雷格针对申请号为201210057668．0、名称为“结合分子”的发明专利申请提出的驳回复审请求重新作出审查决定。
案件受理费人民币一百元，由被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会负担（于本判决生效之日起七日内交纳）。
如不服本判决，伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心、罗杰·金登·克雷格可在本判决书送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可在本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。

审　判　长　　卓　锐

人民陪审员　　钟之绚

人民陪审员　　陈绪飞

二〇一九年五月九日

法官　助理　　张忠涛

书　记　员　　丁　欣

Light123

难度有点大，所以只看结果了

syhorchid

太专业的问题，还需请教专业人员