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[知药学社] 【知药大讲堂】如何构建SMF工厂主文件

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大师
发表于 2019-12-23 08:00:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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文|郝老师
来源|知药学社 整理|品竹山人

1.SMF简介
2.国内SMF内容
3.国内外SMF区别
4.展望

一、SMF是什么
Site Master File ,工厂主文件,也称场地主文件。

1993年4月,国际药品监管公约/药品监管合作计划(PIC/S)首次发布了工厂主文件相关的指导文件,作为制药企业编写工厂主文件的技术指南。

2011年1月1日,该指导意见的第4次修订案生效。

SMF用于向药品进口国药品管理部门阐述本企业的设施及生产活动,以证明本企业遵守GMP

SMF应包含足够的信息,但是加上附件不得超过25-30页。以简单性计划、简略的原理布局图为首选。

SMF是监管部门日常监管和GMP认证制定现场检查计划和开展现场检査的依据和参考。

SMF是质量管理文件体系的一部分,应进行相应更新。SMF应当有版本号、生效日期以及需进行审核的日期。

二、何时需要提交SMF
国家药品审核查验中心
1.2019年12月1日前的GMP认证
2. 新品注册生产现场检查
3.仿制药一致性评价现场检查

三、国内SMF内容

1.以之前药品GMP认证申请资料要求举例

1.1 企业信息
◆企业名称、注册地址;
◆企业生产地址、邮政编码;
◆联系人、传真、联系电话(包括出现严重药害事件或召回事件的24小时的联系人、联系电话)。

1.2 企业的药品生产情况
◆简述企业获得药品监督管理部门批准的生产活动,包括进出口以及获得国外许可的药品信息;

◆营业执照、药品生产许可证,涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件;

◆获得批准文号的所有品种(可分不同地址的厂区来填写,并注明是否常年生产,近三年的产量列表作为附件)

序号、产品名称、规格(包装规格)、批准文号、生产车间(厂区)、是否常年生产、近三年批量、批数、年产量

◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作,如有应当列出,并应在附件中予以标注。

无此项,应在此处写明“无此类操作”。如有此类操作,则应在厂房设施中予以明确说明。

1.3 本次药品相关申请的范围

◆列出本次申请药品GMP认证的生产线,生产剂型、品种
品种列表(序号、品名、规格、剂型、批量)
并附相关产品的注册批准文件的复印件;注册批件、质量标准复印件

◆最近一次(食品)药品监督管理部门对该生产线的检查情况(包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况,并附相关的药品GMP证书)。如该生产线经过境外的药品GMP检查,需一并提供其检查情况。

缺陷项应为检查组出具的《药品GMP认证现场检查不合格项目情况》复印件。
整改报告复印件:药品GMP认证(跟踪、飞行)检查缺陷项整改报告
企业名称: (盖章)
表格项目:序号、缺陷内容、缺陷分类、原因分析、整改措施、责任人/部门、完成时间、备注。

1.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况
◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。
变更内容、时间、药监批准或备案情况
如无变更应明确写明无变更

2 企业的质量管理体系
2.1 企业质量管理体系的描述
◆质量管理体系的相关管理责任,包括高层管理者、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责;生产管理负责人职责

◆简要描述质量管理体系的要素,如组织机构、主要程序、过程等。
第九条 质量保证系统应当确保:
(一)药品的设计与研发体现本规范的要求;
(二)生产管理和质量控制活动符合本规范的要求;
(三)管理职责明确;
(四)采购和使用的原辅料和包装材料正确无误;
(五)中间产品得到有效控制;
(六)确认、验证的实施;
(七)严格按照规程进行生产、检查、检验和复核;
(八)每批产品经质量受权人批准后方可放行;
(九)在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施;
(十)按照自检操作规程,定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

2.2 成品放行程序
◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况(资历等)。
放行流程描述(流程图)-批生产记录审核、批检验记录审核、汇总审核、批准、证书发放。

负责产品放行的具体人员,有无转授权。
受权人、转受权人的资历(姓名、年龄或出生日期、毕业院校、专业、毕业时间、相关工作经历及年限)。

2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况
◆概述供应商管理的要求,以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法;
    供应商分级情况、供应商质量评估、新供应商采用基本质量要求
供应商变更管理、物料(供应商)质量回顾、供应商清单

◆简述委托生产的情况;(如有)
   委托生产品种及组织管理情况,特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况。
   如有接受委托生产的情况也请说明品种及组织管理情况,特别是质量控制及与本企业产品共线生产情况。如无委托生产,应明确写明“无委托生产”

◆简述委托检验的情况。(如有)
  如有委托检验,包括原辅料、包材委托检验,应有委托检验项目清单,并说明其管理及备案情况。如无委托检验,应明确写明“无委托检验”
  委托检验合同实验室及委托检验项目、对应物料清单

2.4 企业的质量风险管理措施
◆简述企业的质量风险管理方针;
  是否建立风险管理程序,质量风险管理方针是什么?

◆质量风险管理活动的范围和重点,以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。
风险管理的应用范围如何确定,重点是什么,何时启用风险评估措施?
风险评估的方式有那些?

2.5 年度产品质量回顾分析
◆企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。
产品质量回顾管理方式(流程图)、职责。
质量回顾的重点(范围)、实施方式、与趋势分析的关联(如有)。

3.人员
3.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图(包括高层管理者),以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图;
  组织机构图上要标明各部门负责人的姓名

3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的资历;
   姓名、性别、年龄(或出生日期)、岗位、毕业院校、专业、相关工作经历及年限;姓名、性别、年龄(或出生日期)、岗位、毕业院校、专业、在职工作年限。

3.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。

4 厂房、设施和设备
4.1 厂房
◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型(包括结构以及内外表面的材质等)、场地的面积;应包括厂房设施及生产车间建筑概况描述

◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图,标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差(压差流向、控制范围),并且能指示房间所进行的生产活动;

◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况;
申请认证剂型(产品)与车间的对应关系,当有同品种多车间生产时应特别说明。

◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。
接发区、储存区划分、取样区布置、特殊储存条件(阴凉、低温、冷库等)。
仓库、贮存区域布局图;

4.1.1 空调净化系统的简要描述
◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况,如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。
HVAC系统数量,对应型号、控制区域(图)面积、洁净级别、局部层流状况描述、系统控制图、确认与验证状况描述、运行维护情况描述。

4.1.2 水系统的简要描述
◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。
系统描述(水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质)
制水系统控制图、分配系统图、确认与验证状况描述、运行维护情况描述(循环方式、清洗消毒、监控)
4.1.3 其他公用设施的简要描述

◆其他的公用设施如:压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。
系统描述(来源、生产能力、制备过程及主要参数、分配系统材质)系统控制分配图、确认与验证状况描述、运行维护情况描述

4.2 设备
4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。
所属车间(生产线)、序号、名称、制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期
所属实验室(如有多个实验室)、序号、名称、制造厂家、规格型号、精度、设置位置、校准时间、校准周期(内外部校准情况说明)

4.2.2 清洗和消毒
◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。
生产厂房清洁管理、生产车间洁净区清洁与消毒管理、主要生产设备清洁清洗与消毒(灭菌)管理、方法、周期、验证

4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统
◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。
应写明有无计算机化管理系统(如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等);主要系统设计、使用情况描述(系统控制图)、主要系统验证情况描述

5 文件
◆描述企业的文件系统;
文件系统结构层次描述、文件分类情况描述,文件结构图

◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。

6 生产
6.1 生产的产品情况
◆所生产的产品情况综述(简述);
产品与生产车间(线)对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况(关键质量属性、生产控制方式)等。

◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图,并注明主要质量控制点与项目。
质量控制点列表内容包括工序、控制项目、指标、频次。

6.2 工艺验证
◆简要描述工艺验证的原则及总体情况;
验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等。
认证产品工艺验证情况登记表。(品名、规格、车间、验证时间)

◆简述返工、重新加工的原则。
如有应写明管理原则、方式;如无应明确写明企业无返工及重新加工情况。

6.3 物料管理和仓储
◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理,如取样、待检、放行和贮存;
仓储物料管理情况(验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回)
车间物料(领料、周转)、半成品(储存条件、周期、发放等)管理情况描述、成品管理情况(待验储存位置、入库时间、发放)

◆不合格物料和产品的处理。
发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等

7 质量控制
◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动,包括检验标准、方法、验证等情况。
实验室布置说明;实验室平面图;实验室管理情况说明,质量管理组织情况(机构划分与职责、工作流程等);检验方法验证(确认)情况说明;持续稳定性考察计划

8 发运、投诉和召回
8.1 发运
◆简要描述产品在运输过程中所需的控制,如,温度/湿度控制;
◆确保产品可追踪性的方法。

8.2 投诉和召回
◆简要描述处理投诉和召回的程序。

9 自检
◆简要描述自检系统,重点说明计划检查中的区域选择标准,自检的实施和整改情况。
  最近一次自检的实施和整改情况。

四、国内外SMF区别

  
国内SMF(GMP认证资料要求)
  
国外SMF(工厂主文档要求)
  提供待认证生产线的GMP检查史,近三年的产量列表
  
提供全公司的GMP检查史
  
提供变更说明
  
NA
  
NA
  
提供工厂GPS等地理定位信息
  
NA
  
说明与药品生产无关的活动
  
NA
  
列明质量管理体系执行标准
  
NA
  
说明多个质量受权人之间的关系
  
NA
  
满足传染性海绵状脑病(TSE)要求的措施(如有)
  
NA
  
当产品被质疑或巳识别为假药/劣药时采取的措施
  
主要职能部门的组织机构图及关键人员资历。
  
NA
  
NA
  
当企业有同一产品销往不同市场时,在建筑物清单中标明建筑物内生产产品的目标市场
  
申请认证的生产线布局图
  
整体生产布局图
  
NA
  
企业识别其关键设备
  
NA
  
明确文档类型(电子文档还是纸质文档)
  
NA
  
非现场保存的文档/记录,需要时取回/恢复文档的预计时间
  关注于认证的产品信息
  
关注人用/兽用/临床试验用药清单
  
NA
  
若临床试验用药的生产与商业化生产有别,需提供其生产面积及人员信息
  
NA
  
过程分析技术的应用概述(若适用)
  
NA
  
标明产品剂型及生产方式(专用厂房生产还是综合车间内的间歇式生产)
  
NA
  
有保证药品接收方合法接受药品的方法描述
  
NA
  
防止产品进入非法营销渠道的措施
质量控制、自检的要求内容相当。

五、展
1.药品生产监督管理办法(征求意见稿)
2019/9/30  发布第一稿
2019/10/15 发布第二稿

2. 关于SMF缺陷项
浙江海正药业股份有限公司 关于台州工厂欧盟/WHO 联合 GMP 检查情况的公告

存在的主要问题:...氟虫腈的 3 个中间体不 在公司厂区生产,未在工厂主文件(SMF)等中标明;文件管理和物料管理存在不足。

3. 第二十四条 【生产基本要求】从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产,按照规定提交并持续更新场地主文件,对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进,维护和更新药品品种档案数据,保证药品生产全过程持续符合法定要求。

4. 第五十六条 【现场检查提供材料】监督检查时,药品上市许可持有人和药品生产企业应当提供有关情况和以下材料:
(一)药品生产场地主文件以及变更材料;
……
END

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药徒
发表于 2019-12-23 08:12:15 | 显示全部楼层
SMF是欧洲的要求
PIC/S的指南出了很久了,EMA直接引用的
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药生
发表于 2019-12-23 08:38:13 | 显示全部楼层
国内的SMF编写指南或者要求在哪里规定了?
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药徒
发表于 2019-12-23 08:25:04 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2019-12-23 08:40:48 | 显示全部楼层
谢谢分享   
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药师
发表于 2019-12-23 10:01:58 | 显示全部楼层
学习了,谢谢提供分享。
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药徒
发表于 2019-12-23 10:38:33 | 显示全部楼层
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药士
发表于 2019-12-23 12:18:31 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2020-3-13 09:24:59 | 显示全部楼层
学习了~不过新增药物警戒以后,是不是应该在SMF中加入相关信息呢?
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药徒
发表于 2020-8-15 13:06:22 | 显示全部楼层
这个是SMF文件要求还是申报资料的要求?怎么两文件都要整成一样了
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发表于 2020-10-12 13:46:24 | 显示全部楼层
学习了,谢谢分享
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药生
发表于 2021-1-28 09:58:24 | 显示全部楼层
感谢分享,有没有最新的对比
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药徒
发表于 2021-3-2 19:37:18 | 显示全部楼层
学习一下 谢谢分享
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药徒
发表于 2023-5-18 11:09:06 | 显示全部楼层
学习一下 谢谢分享
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发表于 2023-8-9 15:40:56 | 显示全部楼层
感谢分享,学习了
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发表于 2024-3-5 15:39:32 | 显示全部楼层
感谢分享,学习了
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