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[其他] Nature综述评论:有潜力治疗新冠肺炎的药物

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药徒
发表于 2020-2-13 12:43:25 | 显示全部楼层 |阅读模式
翻译:PharmLink华平
2020年2月10日,Nature网站发布评论文章,表示现在迫切需要针对2019-nCoV疫情的治疗方案,而将现有抗病毒药物重新用于治疗2019-nCoV是最具有潜力的一种方式。
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自从2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)爆发以来,其传播非常迅速。截至2020年2月10日,全球四大洲的25个国家/地区已报告了2019-nCoV ,已确诊病例超过 4万例,估计死亡率约为2%。

不幸的是,尚无批准用于治疗人类冠状病毒的药物或疫苗。可以设想几种方法来控制或预防2019-nCoV的新发感染,包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、肽、干扰素疗法和小分子药物。但是,新的干预措施可能需要数月甚至数年的开发时间。鉴于疫情的紧迫性,研究者需要着眼于重新利用已批准或正在开发的抗病毒药物——这些治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感感染的药物,其潜力来源于人类冠状病毒引起的另外两种感染的治疗经验:严重急性呼吸道综合症(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)。

2019-nCoV的特征
2019-nCoV是一种有包膜、正向、单链RNAβ冠状病毒。与SARS和MERS相似,2019-nCoV基因组编码非结构蛋白(例如3-胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶)、结构蛋白(例如刺突糖蛋白)和辅助蛋白(图1)。
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图1 | β冠状病毒的潜在药物靶点

上面提到的四种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,而在病毒浸入期间,刺突糖蛋白的病毒-细胞受体相互作用是必不可少的。因此,研究者认为,这五种蛋白质是开发针对SARS和MERS的抗病毒药物的潜在靶点。

对2019-nCoV的基因组序列的初步分析表明,对于可以代表抗病毒靶点的四种2019-nCoV酶,其催化位点高度保守,并且与相应的SARS和MERS酶具有高度的序列相似性。

此外,蛋白质结构分析表明,在2019-nCoV、SARS和MERS中,病毒酶中关键的药物结合口袋(Drug-binding Pockets)可能是类似的。
因此,考虑将现有的MERS和SARS抑制剂重新用于2019-nCoV是合理的。

下面,我们讨论选定的候选化合物,重点关注已在其他疾病的临床试验中研究过的批准药物或实验药物。补充表1提供了更长的抗冠状病毒药物清单,包括临床前化合物,可以作为起点考虑,用于筛选或优化针对2019-nCoV的抗病毒药物。

老药新用:以病毒为目标的候选化合物
批准的核苷类似物(法匹拉韦favipiravir和利巴韦林ribavirin)和实验性核苷类似物(瑞德西韦remdesivir和galidesivir)可能具有抗2019-nCoV的潜力。腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式的核苷类似物靶向于RNA依赖性的RNA聚合酶,作用与包括人冠状病毒在内的广谱RNA病毒,阻断病毒RNA的合成。

法匹拉韦Favipiravir(T-705)

是一种批准用于流感治疗的鸟嘌呤类似物,可以有效抑制RNA病毒(如流感、埃博拉病毒、黄热病、基孔肯雅热、诺如病毒和肠病毒)的RNA聚合酶,最近的一项研究报道了其可能有效作用于2019-nCoV( Vero E6细胞中EC 50 =61.88μM)。在一些随机试验中,正在召集2019-nCoV患者,以评估法匹拉韦加干扰素-α(ChiCTR2000029600),和法匹拉韦加baloxavir marboxil(一种批准的流感抑制剂)(ChiCTR2000029544)的疗效。

利巴韦林ribavirin

是一种批准用于治疗HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤衍生物,已在SARS和MERS患者中进行了评估,但高剂量时其副作用(如贫血)可能会很严重,尚不确定它是否具有针对2019-nCoV的效力。

瑞德西韦Remdesivir(GS-5734)

是腺嘌呤衍生物的氨基磷酸酯前药,其化学结构类似于批准的HIV逆转录酶抑制剂Tenofovir alafenamide。瑞德西韦在细胞培养和动物模型中具有对抗MERS和SARS等RNA病毒的广谱活性,并且已经在埃博拉病毒的临床试验中进行了研究。

据最近的一项研究,瑞德西韦可抑制2019-nCoV( Vero E6细胞中的EC 50 = 0.77μM ),一名美国患者于1月6日接受静脉注射后康复。2月初开始进行两项III期试验,以评估2019-nCoV患者静脉注射瑞德西韦的效果——第1天200 mg,每天一次100 mg,共9天(NCT04252664和NCT04257656),估计完成日期为2020年4月。

Galidesivir (BCX4430)

是最初为HCV开发的腺苷类似物,目前正在进行早期临床研究,以评估其对健康受试者的安全性和抗黄热病的功效,在临床前研究中已显示出对许多RNA病毒(包括SARS和MERS)的作用。

有研究表明,批准的蛋白酶抑制剂包括双硫仑disulfiram 、洛匹那韦lopinavir 和利托那韦ritonavir对SARS和MERS具有作用。

双硫仑disulfiram
是一种批准用于治疗酒精依赖的药物,在细胞培养物中可抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶,但缺乏临床证据。
已经启动了临床试验(例如ChiCTR2000029539),在2019-nCoV感染患者中测试HIV蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦和利托那韦)的效果。

研究者认为洛匹那韦和利托那韦可以抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶,在一项非随机开放标签试验中,似乎与SARS患者的临床结果改善相关。但是,HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶和木瓜蛋白酶具有争议性。HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而两种冠状病毒蛋白酶则来自半胱氨酸蛋白酶家族。

此外,已对HIV蛋白酶抑制剂进行了优化,使其适合于HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性,但是在冠状病毒蛋白酶中却没有这种C2对称的结构。如果HIV蛋白酶抑制剂可以改变宿主途径,从而间接干扰冠状病毒感染,其有效性仍然是一个问题。

刺突糖蛋白也是有希望的靶点。Griffithsin是一种来自红藻的凝集素,可与各种病毒糖蛋白(包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白2)上的寡糖结合。Griffithsin已在I期研究中作为预防HIV 的凝胶或灌肠剂进行了测试,但应重新评估其有效性和给药系统,以治疗或预防2019-nCoV。

老药新用:以宿主为目标的候选化学物
批准用于治疗HBV和HCV的聚乙二醇化干扰素alfa-2a和alfa-2b,可用于刺激2019-nCoV感染患者的先天性抗病毒反应。涉及干扰素的临床试验已经启动,例如对批准的抗干扰素进行研究的试验——聚乙二醇化干扰素加利巴韦林的 HCV组合( ChiCTR2000029387)。

然而,目前尚不清楚聚乙二醇化干扰素和核苷化合物是否可以协同作用对抗2019-nCoV。由于存在与皮下干扰素疗法相关的多种不良反应,应密切监测评估,并可能需要降低剂量或终止治疗。

批准用于其他人类疾病的小分子药物可能会调节2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。

批准的免疫调节剂磷酸氯喹(chloroquine)显示出对2019-nCoV的抑制作用( 在Vero E6细胞中EC 50 = 1.13μM ),并且正在一项开放标签试验(ChiCTR2000029609)中进行评估。

批准用于腹泻治疗的Nitazoxanide也可能可以抑制2019-nCoV( Vero E6细胞中EC 50 = 2.12μM )。这种药物的抗病毒功效需要在临床研究中进行评估。

值得一提的是,尽管在过去的50年中,人们为开发针对病毒感染的以宿主为目标的小分子做出了许多尝试,但只有maraviroc获得了FDA的HIV治疗批准。

展望

快速确定针对2019-nCoV的有效干预措施是一项重大挑战。考虑到已有安全性数据,以及在某些情况已表明对冠状病毒的疗效,对于抗病毒药物进行老药新用,是解决2019-nCoV疫情近期重要的策略。

瑞德西韦Remdesivir的III期试验已经开始,中国也正在启动许多其它临床试验,以测试各种治疗方案,例如umifenovir,oseltamivir和ASC09F。此外,可以筛选超过50种现有的MERS和/或SARS抑制剂,例如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋林。现有MERS和/或SARS抑制剂的EC 50和IC 50值大多在微摩尔范围内,在临床评估之前,可能需要进一步优化其针对2019-nCoV的活性。

作者最后表示,需要通过持续的努力来防止2019-nCoV在全球范围内的传播,希望像SARS和MERS一样,可以在几个月内消除疫情。尽管如此,现在的疫情表明,科学界迫切需要进一步的努力,来开发广谱抗病毒药物,以对抗冠状病毒。

附: 补充表1——抗人类冠状病毒的抗病毒化合物概述表
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原文链接:
Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)
https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0


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