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[时立新(愚公)] 愚公谈“回收溶媒再使用问题”

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药生
发表于 2012-8-29 08:43:50 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 愚公想改行 于 2012-8-29 11:25 编辑

        不论是在化学合成原料药生产中,还是中药制剂生产的提取操作中,常常出于生产成本和环保节能方面的考虑,会回收套用一些使用过的溶媒。
     由此,也在制药行业产生了一个经常被提及和讨论的话题:什么样的回收溶媒可以再次用于生产中?如何使用回收溶媒?
    目前,我个人查到的,最有法规性依据的是ICH Q7(原料药药品生产质量管理规范指南)。
    其中对回收溶媒的再使用作出了以下表述:
    14.41 如果(溶媒)回收程序受到控制并被监测,确保溶媒在重新使用或与其他溶媒混合之前符合恰当的标准,溶媒可以进行回收,并用于相同的或不同的工艺中去。
    14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合,如果有足够的检测证明其适用于所有可能使用该溶媒的生产工艺。
    14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。
    由此可见,回收溶媒的再次使用,从GMP 角度考虑是完全可行的。
    但是,在真正使用回收溶媒时,就并没有想象的那么简单。
    因为,这里还有一个回收溶媒与新购溶媒质量等同性的问题。也就是说,溶媒的重复使用不应带入新的杂质,造成交叉污染。
    回收溶媒再使用问题的核心就是要证明其不会对产品造成交叉污染。当从一个母液(或中药材提取液)中回收一种溶媒时,如果从绝对可靠的角度来说,其质量不但要符合进厂标准,更重要的是要证明回收溶媒中不带有对产品有害的,与新购的溶媒不同的杂质。
    同时,即使溶媒回收后检测出来的杂质在控制范围内,也还有必要证明溶剂中的杂质不会有累积效应。
    如果要完成上面的所有的工作,绝不会是一件轻松的事情。
    在这个验证证明工作的过程中,有可能会涉及到检验方法的验证和检验方法的重新建立问题。因为现有的检测方法不能检测出来并不是代表其中就没有,有可能是检测方法不适用而已。
    对于溶媒回收是否需要验证,就我个人的观点而言,主要取决于我们从哪个工艺步骤中回收的溶媒,又用于哪个工艺步骤中去。我们确实有必要了解回收工艺可以除去杂质的水平,然后定义什么是除去杂质的关键工艺参数,最后对其进行验证。
    尽管Q7中只要求重复使用溶媒的回收操作过程被控制和监控,并达到合适的标准就可以使用。但仍有必要对溶媒回收进行验证(否则,GMP检查员也有会对此“纠缠”不休)。
    另外,所制定的回收溶媒的质量标准可能(而且几乎是肯定)与新溶媒不同,应充许个别指标低于新购溶媒的标准(比如外观色泽等),但有必要证明该检测指标的降低不会影响最终产品质量。若是强求回收溶媒的标准必须达到新购溶媒同样的质量标准,哪是绝对不可能做到的,这一点,我想每一个制药同行都能够理解。
    在实际使用回收溶媒的过程中,我想谈一下个人看法:
    ⑴同一产品同一工序的回收溶媒,再次用于同一产品下批生产的同一工序中,这是在业内最具共识的。
    同一产品不同工序的后工序的回收溶媒用到前工序的(特别是原料药生产中,中间体不分离的)一般会被认可。但前工序回收溶媒用到后工序中大多难以被接受。
    ⑵不同产品相同的回收溶媒是不能混用的。
    在原料药生产中,同一结构式产品用不同工艺生产的,一般应以不同产品论处。
    ⑶无限次套用是绝对不合适。
    因为你几乎没有任何办法证明(验证)无限次套用不会有新的污染源。另外随着物料的多次套用,微量杂质会累积增加而无法在下一步生产中清除。
    所以,一般都是做几次回收溶媒套用的验证工作或进行回顾验证来验证可以套用多少次是绝对安全的,并对回收套用次数做出书面的明确规定。
    回收套用工艺必须有足够批号(至少10批以上)的数据来证明套用工艺未增加相关杂质并能满足生产工艺的需要。
注:
   ⑴因为我目前的工作状态属于老司机开新车,也有个熟悉和适应的过程,所以处理现实工作中遇到的问题多一些。静心想问题的时候少了许多。在论坛里发专业贴也偏少了,请同行多多理解和体谅!
   ⑵周六在京参加了一个关于新版GMP的交流会,在会上仍有企业在回收溶媒的再使用问题上“纠结”着,故特发此贴。其中多为个人观点,未必正确,也未必能被GMP认证检查员接受。
  ⑶我认为具体问题具体分析是很重要的。比如拿中药提取来说,若你用回收乙醇提取的中间产品是用来做口服固体制剂的,而且被提取药材中不含毒性药材,我以为,对于回收溶媒的再使用就没必要“卡”得很严。若是用来做无菌制剂(如中药注射液)或有澄清度要求的产品,哪就得严格控制好回收溶媒的使用了。
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药徒
发表于 2012-8-29 08:47:12 | 显示全部楼层
先看看,愚公出品,必属精品。呵呵
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药生
 楼主| 发表于 2012-8-29 08:50:32 | 显示全部楼层
lttz 发表于 2012-8-29 08:47
先看看,愚公出品,必属精品。呵呵


让您见笑了!发出来的目的就是抛砖引玉,供大家思考和讨论。
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药徒
发表于 2012-8-29 08:52:19 | 显示全部楼层
此问题,已经讨论多次了,而且技术论证资料,也大概10年前就有网络版本了。。。

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哪里可以下载呢?  发表于 2012-9-11 23:05
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药生
 楼主| 发表于 2012-8-29 08:58:34 | 显示全部楼层
andyouandme 发表于 2012-8-29 08:52
此问题,已经讨论多次了,而且技术论证资料,也大概10年前就有网络版本了。。。

是,但这次我到北京参加TCMIC举办的“中药注射剂生产企业新版GMP实施座谈会”上,仍有人在问这个问题.
最近你好吗?好久没见你上论坛了.
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药徒
发表于 2012-8-29 09:38:35 | 显示全部楼层
拜读了,有见解。
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药徒
发表于 2012-8-29 09:43:55 | 显示全部楼层
关键是我们现在很多企业研究能力不足。
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发表于 2012-8-29 10:04:32 | 显示全部楼层
愚公大人很强大啊,受教了。。。
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药徒
发表于 2012-8-29 10:14:35 | 显示全部楼层
目前是没有去做这个验证,现在都是同一产品同一工序的回收溶媒,再次用于同一产品下批生产的同一工序中,这个业内是具有共识的,应该也不用去做验证了吧。
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药徒
发表于 2012-8-29 11:13:01 | 显示全部楼层
我也有同感啊,这个回收乙醇标准操作规程怎么做?很困惑啊
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药生
 楼主| 发表于 2012-8-29 11:17:14 | 显示全部楼层
紫苏叶 发表于 2012-8-29 10:14
目前是没有去做这个验证,现在都是同一产品同一工序的回收溶媒,再次用于同一产品下批生产的同一工序中,这 ...

不需要!
但回收溶媒使用多少次应该有个限度。使用次数越多,越有必要做验证,拿出有说服力的证据。
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药徒
发表于 2012-8-29 11:26:17 | 显示全部楼层
合情合理合法、有理有据有规
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发表于 2012-8-29 12:29:24 | 显示全部楼层
咨询过市局,中药提取种不同品种的酒精回收需要用不同的罐体分开储存,纠结呀,提取品种多的话新建厂房提取车间的酒精储罐需要很多,很难解决!大家出出主意哈!

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建议您根据最常用的几个品种选择适当数量的酒精贮罐,不常 用的,回收乙醇可以处理掉……  发表于 2015-12-28 09:25
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药徒
发表于 2012-8-29 12:50:00 | 显示全部楼层
在实际使用回收溶媒的过程中,我想谈一下个人看法:
    ⑴同一产品同一工序的回收溶媒,再次用于同一产品下批生产的同一工序中,但是不是直接投入下一次的使用,期间需经过重蒸馏,也就是一个去掉部分杂质与水分的过程,不足部分用新的经行补充    ⑵不同产品相同的回收溶媒是不能混用的,除非单方的用于复方的。    ⑶无限次使用是绝对不合适,我们通常使用10次,当然如果经过风险评估,N次后的含有杂质量在可就受范围内,那就N次使用也无妨。

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支持智叟……  发表于 2015-12-28 09:26
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药徒
发表于 2012-8-29 13:00:17 | 显示全部楼层
学习学习,确实回收乙醇控制标准很难定。
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药徒
发表于 2012-8-29 13:34:38 | 显示全部楼层
学习了,就是这个验证过程不好控制,回收溶媒的标准不好制定,潜在带入的杂质可能没办法检测,老大难问题。
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药生
发表于 2012-8-29 13:54:57 | 显示全部楼层
历史问题,也是纠结不清的问题{:soso_e113:}
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药徒
发表于 2012-8-29 13:59:16 | 显示全部楼层
对回收的溶媒重新蒸溜使用

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回收乙醇,本来就还有一步上酒精回收塔的过程,难道,直接回收回来的40-50%的也敢直接用?也用不吧?  发表于 2015-12-28 09:27
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药生
 楼主| 发表于 2012-8-29 14:47:25 | 显示全部楼层
静夜思雨 发表于 2012-8-29 13:54
历史问题,也是纠结不清的问题

一看你就是来打酱油地!

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不喜酱油,事实如此啊。量大不可能浪费的,上面虽然定了要求,但定的人也整不出个好办法的。  详情 回复 发表于 2012-8-29 16:16
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药生
 楼主| 发表于 2012-8-29 14:48:05 | 显示全部楼层
四叶花 发表于 2012-8-29 13:59
对回收的溶媒重新蒸溜使用


你真喜欢不计成本地折腾啊

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象醇沉的酒精回收后仍有原药的味道。  详情 回复 发表于 2012-8-29 16:19
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