原辅料关联审评注册事宜

ggyyanli

原没做过原辅包管理审评相关事宜，所以求问：
前提：已上市产品，自己生产原料药，用原料药生产制剂销售。
1）原料药有重大工艺变更，变更后已经按照原辅包重大变更报CDE，CDE是单独审评还是关联制剂进行审评？
2）用变更后的原料药生产的制剂进行稳定性研究后，用到国家局CDE进行申报后与原料药一起管理审评吗？还是等原料药单独审评完再到省局进行备案？谢谢！

感谢您的不吝赐教！

ggyyanli

huihuanqing 发表于 2020-6-19 11:41
指南里不是说了 “制剂持有人在原料药变更研究的基础上，进一步研究和评估原料药所发生的变更对制剂的影 ...

非常感谢，谢谢您的回复和赐教，谢谢

huihuanqing

ggyyanli 发表于 2020-6-19 12:58
您好，还有一点小问题，假如我还没有报原料到CDE进行单独审评，是不是原料和制剂可同时进行补充申请，进 ...

个人理解，已上市的药品和原料药， 不存在关联评审这一说了， 除非你是更换了新的原料药的供应商，而新的原料药供应商是没有注册过的， 否则只是单独评审你制剂相关的变更了。 当然，你们情况特殊，原料药和制剂都是自己做的，一起报上去也无可厚非。

huihuanqing

坐等前辈大神解答

huihuanqing

建议研究了一下 《已上市化学药品变更研究技术指导原则》：
一， 概述    （六）关注原辅包变更对制剂的影响
原辅包的各项变更，如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原辅包的质量存在影响，进而对制剂产生影响。鼓励制剂持有人与各个生产商和供应商签订质量协议。
以原料药变更为例，当原料药发生变更时，建议及时通知制剂持有人。制剂持有人在原料药变更研究的基础上，进一步研究和评估原料药所发生的变更对制剂的影响，重点关注与制剂生产和质量相关的原料药的物理性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更，并考虑对采用变更前后原料药制备的制剂进行全面对比研究等。根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。

ggyyanli

谢谢，如您所说，原料和制剂详细的对比研究已经进行了，关键想问一下制剂是否需要报补充申请？如果需要报，补充申请的时间节点是和原料一起报还是等原料单独审评后再报制剂补充申请或备案？请有经验的前辈予以指导，谢谢！

huihuanqing

ggyyanli 发表于 2020-6-19 11:32
谢谢，如您所说，原料和制剂详细的对比研究已经进行了，关键想问一下制剂是否需要报补充申请？如果需要报， ...

指南里不是说了 “制剂持有人在原料药变更研究的基础上，进一步研究和评估原料药所发生的变更对制剂的影响，重点关注与制剂生产和质量相关的原料药的物理性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更，并考虑对采用变更前后原料药制备的制剂进行全面对比研究等。根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。”  ，所以需不需要报，是补充申请还是备案，是要根据你们制剂的研究结果来决定的。 至于申报的时间节点， 这个我也不清楚了，等有经验的前辈来解答吧。或者你直接去问药品审评中心好了。

徐子念

首先确认下，您的产品是已经在CDE登记并获得登记号了对吧，状态应该是A。
对于第一个问题，按照2019年56号文中第十五条要求：标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。故我的理解应该是原料药变更研究资料提交上去后，CDE进行单独审评；
对于第二个问题：如同前面浦友说的，参考已上市化学药品变更的指导原则进行评估和研究，如果是影响制剂的重大变更应该是报CDE审批，如果是中等应该是省局备案。并且，由于你的原料药变更已经先一步单独申报了，故等制剂稳定性研究完后，可能不会在与原料药关联审评。
以上仅是个人见解，供参考。

ggyyanli

非常感谢您的赐教，谢谢！

ggyyanli

徐子念 发表于 2020-6-19 11:48
首先确认下，您的产品是已经在CDE登记并获得登记号了对吧，状态应该是A。
对于第一个问题，按照2019年56号 ...

您好，还有一点小问题，假如我还没有报原料到CDE进行单独审评，是不是原料和制剂可同时进行补充申请，进行关联审评即可，谢谢！

huihuanqing

huihuanqing 发表于 2020-6-19 13:12
个人理解，已上市的药品和原料药， 不存在关联评审这一说了， 除非你是更换了新的原料药的供应商，而新的 ...

另外，关于你提到的时间节点问题，你制剂的质量研究，肯定是要等原料药的研究完成之后才能开始启动的吧， 本来时间上就会有先后顺序的，何必要等到一起再去报呢？

徐子念

huihuanqing 发表于 2020-6-19 13:21
另外，关于你提到的时间节点问题，你制剂的质量研究，肯定是要等原料药的研究完成之后才能开始启动的吧， ...

对于他们这种情况，如果其原料药未进行登记，也不进行对外销售，仅用于自己产品中使用的话，感觉应该可以等其原料药及制剂的变更研究都完成后，最终以制剂的变更类型去CDE或省局申请即可，批准后再一并实施。否则的话，应该还是按顺序依次申请批准吧。

huihuanqing

徐子念 发表于 2020-6-19 13:48
对于他们这种情况，如果其原料药未进行登记，也不进行对外销售，仅用于自己产品中使用的话，感觉应该可以 ...

是的，你说的没错。 但是根据他的描述， 他们的产品是已经上市销售了的

ggyyanli

我们原料有批准文号，现在自动转为"A"状态了，国内自己公司用，国外销售原料药，根据您的建议，我可以理解为原料已经报了，制剂再单独申报一次吧，谢谢！

徐子念

ggyyanli 发表于 2020-6-19 13:56
我们原料有批准文号，现在自动转为"A"状态了，国内自己公司用，国外销售原料药，根据您的建议，我可以理解 ...

是的。你这种情况应该是先申请原料药的变更，再申请制剂的变更。另外，药品上市之后只有变更了吧，原辅包的关联审批应该是注册阶段关注点之一。

huihuanqing

ggyyanli 发表于 2020-6-19 13:56
我们原料有批准文号，现在自动转为"A"状态了，国内自己公司用，国外销售原料药，根据您的建议，我可以理解 ...

是的， 你可以看一下 《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂
关联审评审批管理规定（征求意见稿）
》， 第二十三， 二十四条的规定

ggyyanli

谢谢，非常感谢您的回复·  
如果上市后关注的是变更的话，那我是需要等到原料单独审评结束后，国家CDE给我们一个类似同意变更或批准补充申请的批件后，再进行制剂的申报吧？我们也进行了详细的对比研究，对制剂的质量不影响的，如果是批准后，我就计划报省局备案，如还是在审评期间报，是不是就需要报到CDE进行关联审评呢？很不好意思哦，感觉我的问题很多的，非常感谢

ggyyanli

huihuanqing 发表于 2020-6-19 15:56
是的， 你可以看一下 《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂
关联审评审批管理规定（征求意见稿）
...

谢谢您有耐心的教导我这个笨学生，非常感谢

green668

学习了出入论坛谢谢前辈的帖子