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[已解决] 清洁验证计算疑惑

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药徒
发表于 2020-10-15 17:31:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
50金币
请问:在清洁验证中,选用活性残留数据来计算MACO,A:APIC清洁验证指南中描述   上一批产品的日标准治疗剂量 X 下一批最小批量 /下一批的日标准治疗剂量 X SF

B: PDA技术报告中描述     上一批产品的最小日剂量 X 下一批最小批量 /下一批的最大日剂量 X SF

请问该用A,还是用B  

我个人理解  活性残留应该是最小日剂量占最大日剂量的千分之一  
各位有什么理解呢?

最佳答案

我直接引用我之前回答过一位蒲友的答案给你。 “这个问题我来回答,谈谈我们公司的做法。 1 根据《APIC清洁验证指南》,4.2.1 基于健康数据的可接受标准,MACO的计算应该基于ADE/PDE/OEL/TDD(日治疗剂量)/LD50/通用限度的计算/,记住上面的顺序是有排列要求的。 对于目前很多单抗类生物药,绝大部分都处于临床阶段,很少有活性药物的ADE/PDE/OEL/LD50这些数值(反正我还没有找到这些生物药的这些数据,如果哪位大神可以知道查这些数据,我们可以沟通), 在这种情况下,TDD和通用限度这两个数值一般都会有的,那么是否就可以直接采用1/1000和10ppm的通用计算呢?不行,且看第2条 2 根据《EMA 关于在共用设施生产不同药品的风险评估中使用基于健康的暴露限度的指南》5.3  治疗类大分子和多肽暴露于极端pH和过热进行清洁,可能导致药理学失活。。。可能不需要有活性的完整产品的PDE来测定基于健康的暴露限度。 这里,法规给了我们一个方向,大分子在强碱条件下会变性、失活、变成氨基酸、多肽(是不是像楼主说的会断链,这个说法有可能,但是不要猜测,需要实验证实,但是不管怎样,断链也是变成小分子片段,也就失活了,至于是否需要考虑失活后的分子的PDE,这个要求肯定是最严的,但是目前没有法规和相关数据),所以,只要采用1/1000和 10 ppm 的方法计算比较,取最小的值就可以了。 3 是否直接采用制剂的1ppm计算标准? 不可以,法规讲的很清楚,如果你计算出来的结果大于1ppm,没有问题,如果你计算出来的限度低于1ppm呢? 4 根据PDA TR49,对于上游,一般的限度标准为5-10ppm,我们直接采用5ppm,不计算。 因为对于生物药生产,类似于API,下游还有若干纯化步骤。 5 至于下游的计算,根据《APIC清洁验证指南》5.2 清洁级别 图1 ,越是靠近最终精制步骤,风险越高,我们是把下游也就是澄清过滤开始 计算共线产品的面积,实际上根据法规,从最终精制步骤的前一步计算共用面积也是可以的,只不过我们的要求更严。 最终计算出来的结果一般会在1-2ppm左右。 欢迎提出意见,大家相互讨论。” to 你的问题: 在采用计算日治疗剂量计算MACO值时,日治疗剂量你只需要备注:包括最大、最小治疗剂量就可以了。 因为对于病人来说,标准剂量是按照 70KG/成人体重/每天/每次来计算,有的药物还有儿童剂量、最小剂量,这个时候,你计算的时候 ,就应该考虑最低剂量,两个公式都不矛盾和冲突。

本帖被以下淘专辑推荐:

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药徒
发表于 2020-10-15 18:27:01 | 显示全部楼层
B,应选取最大日剂量,但是日常使用时,好像两个是对等的
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药生
发表于 2020-10-15 20:18:59 | 显示全部楼层
按最小的算没错。想搞中国特色就按最大的算

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瞎说什么大实话  发表于 2020-10-16 08:30
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药徒
发表于 2020-10-16 07:57:22 | 显示全部楼层
最小的是最严的
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药徒
 楼主| 发表于 2020-10-16 08:27:11 | 显示全部楼层
★滜℃鋄灬 发表于 2020-10-15 18:27
B,应选取最大日剂量,但是日常使用时,好像两个是对等的

日常使用时,是对等的  怎么理解  可以详述一下吗

点评

就是,一般情况下,没有小孩专用的话,最大最小基本和标准用量是一致的,就是最大和最小直接就用标准量来计算。。  详情 回复 发表于 2020-10-16 11:02
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药徒
发表于 2020-10-16 08:31:26 | 显示全部楼层
B,应该用最严的
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药徒
发表于 2020-10-16 08:32:52 | 显示全部楼层
两个都没错,B取值计算出来最严,按此计算标准验证合格后,清洁方法的清洁效果更具说服力,产品间污染风险最小
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药徒
发表于 2020-10-16 08:57:25 | 显示全部楼层
我直接引用我之前回答过一位蒲友的答案给你。
“这个问题我来回答,谈谈我们公司的做法。
1 根据《APIC清洁验证指南》,4.2.1 基于健康数据的可接受标准,MACO的计算应该基于ADE/PDE/OEL/TDD(日治疗剂量)/LD50/通用限度的计算/,记住上面的顺序是有排列要求的。
对于目前很多单抗类生物药,绝大部分都处于临床阶段,很少有活性药物的ADE/PDE/OEL/LD50这些数值(反正我还没有找到这些生物药的这些数据,如果哪位大神可以知道查这些数据,我们可以沟通),
在这种情况下,TDD和通用限度这两个数值一般都会有的,那么是否就可以直接采用1/1000和10ppm的通用计算呢?不行,且看第2条

2 根据《EMA 关于在共用设施生产不同药品的风险评估中使用基于健康的暴露限度的指南》5.3  治疗类大分子和多肽暴露于极端pH和过热进行清洁,可能导致药理学失活。。。可能不需要有活性的完整产品的PDE来测定基于健康的暴露限度。
这里,法规给了我们一个方向,大分子在强碱条件下会变性、失活、变成氨基酸、多肽(是不是像楼主说的会断链,这个说法有可能,但是不要猜测,需要实验证实,但是不管怎样,断链也是变成小分子片段,也就失活了,至于是否需要考虑失活后的分子的PDE,这个要求肯定是最严的,但是目前没有法规和相关数据),所以,只要采用1/1000和 10 ppm 的方法计算比较,取最小的值就可以了。

3 是否直接采用制剂的1ppm计算标准?
不可以,法规讲的很清楚,如果你计算出来的结果大于1ppm,没有问题,如果你计算出来的限度低于1ppm呢?

4 根据PDA TR49,对于上游,一般的限度标准为5-10ppm,我们直接采用5ppm,不计算。
因为对于生物药生产,类似于API,下游还有若干纯化步骤。

5 至于下游的计算,根据《APIC清洁验证指南》5.2 清洁级别 图1 ,越是靠近最终精制步骤,风险越高,我们是把下游也就是澄清过滤开始
计算共线产品的面积,实际上根据法规,从最终精制步骤的前一步计算共用面积也是可以的,只不过我们的要求更严。
最终计算出来的结果一般会在1-2ppm左右。

欢迎提出意见,大家相互讨论。”

to 你的问题:
在采用计算日治疗剂量计算MACO值时,日治疗剂量你只需要备注:包括最大、最小治疗剂量就可以了。
因为对于病人来说,标准剂量是按照 70KG/成人体重/每天/每次来计算,有的药物还有儿童剂量、最小剂量,这个时候,你计算的时候
,就应该考虑最低剂量,两个公式都不矛盾和冲突。
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药徒
发表于 2020-10-16 11:02:50 | 显示全部楼层
志在风云 发表于 2020-10-16 08:27
日常使用时,是对等的  怎么理解  可以详述一下吗

就是,一般情况下,没有小孩专用的话,最大最小基本和标准用量是一致的,就是最大和最小直接就用标准量来计算。。但是公式还是最大和最小。
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发表于 2020-10-16 14:34:29 | 显示全部楼层
tpqzerking01 发表于 2020-10-16 08:57
我直接引用我之前回答过一位蒲友的答案给你。
“这个问题我来回答,谈谈我们公司的做法。
1 根据《APIC清 ...

老师你好!我们在做生物制品清洁验证中遇到了这么一个问题:淋洗水和擦拭的限度标准采用的是WFI 500ppb的标准,可是按照“只要采用1/1000和 10 ppm 的方法计算比较,取最小的值”计算出来的MAC数据是小于500ppb的,针对清洁残留我们没有专属的检测方法,只能采用WFI 500ppb的标准。不知道这种情况该如何处理?你遇到过这种情况吗?希望得到你的解答,谢谢
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药徒
发表于 2020-10-16 15:41:10 | 显示全部楼层
copperli 发表于 2020-10-16 14:34
老师你好!我们在做生物制品清洁验证中遇到了这么一个问题:淋洗水和擦拭的限度标准采用的是WFI 500ppb的 ...

生物制品清洁验证的残留限度,一定是先计算出来实际的结果,然后决定是否加严。
如果你计算出来的结果比500ppb小,那么就必须按照你计算出来结果作为接受标准。
根据PDA TR49,生物制品一般不选择专属性的检测方法,因为生物制品经过极端pH处理之后,
已经不是原来的活性成分了。推荐使用非专属性的TOC检测方法。
现在的TOC分析仪都可以达到10ppb的检测限,是可以满足你的检测要求的。
如果你算出来的结果分析仪器也达不到,那你生产的清洁程度也达不到。

另外,如果你计算出来的结果低于500ppb,生产部门会同意吗,因为清洁会耗费大量的人力、物力,
结果还不一定能够实现。

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生产部门不同意,所以计算结果必须大于XXXppb  发表于 2020-10-18 14:27
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发表于 2020-10-16 15:57:19 | 显示全部楼层
tpqzerking01 发表于 2020-10-16 15:41
生物制品清洁验证的残留限度,一定是先计算出来实际的结果,然后决定是否加严。
如果你计算出来的结果比 ...

好的!非常感谢你的解答
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药徒
发表于 2020-10-19 14:14:25 | 显示全部楼层
PDA得更接近实际,验证2003得弄国内的就用这个呗
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药徒
发表于 2020-10-22 07:43:46 来自手机 | 显示全部楼层
清洁后生产的药品,人每天最多能吃下清洁验证品种最小治疗剂量(活性成分)的千分之一。
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药徒
发表于 2020-10-22 08:02:44 来自手机 | 显示全部楼层
你的公式都没写对。A是最小治疗剂量(活性成分的量),B是最大日剂量(每天服用的重量)
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药徒
发表于 2020-10-22 08:22:33 | 显示全部楼层
非常谢谢楼主的分享
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