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[数据完整性] 数据完整性和数据治理 第二章 来龙去脉

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药仙
发表于 2020-11-9 08:30:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 歪把子 于 2021-1-17 21:14 编辑

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第二章 我们是如何走到这一步的?
数据完整性并不是一个新的课题,因为管组织使用哪一种规范,如GMP、GLP、GCP等,都有明确和隐含的要求。然而,数据完整性现在是制药和相关行业中最热门的话题。这是一个全球性问题,而不是任何一个国家或地区。在过去的20-30年里,许多组织和受监管的实验室的数据管理实践几乎没有改变,大多数问题或事件是由数据管理实践造成的。尽管大多数人倾向于关注伪造和欺诈的案例,这是在过去15年里可参阅的FDA警告信的重点。阅读这些文章时,你可能会认为数据完整性是最近才出现的话题,但事实并非如此。本章将提供当前对数据完整性和数据治理的监管重点的历史背景。
尽管在制药行业之外也有数据造假的案例,例如Schon丑闻,半导体研究的明显突破最终被证明是虚假的【1】。本章的重点将是在医药行业工作的GXP规范的实验室。
随着一些监管问题的凸显,可以有力地说,药品质量体系已经崩溃,监管机构对该行业的信任也已经崩溃。
2.1 1993年的Barr实验室:你未能进行符合规定的测试
尽管在40或50年前就有实验室数据造假的案例,但本章只会关注从1993年Barr实验室案例开始的最近的制药工业历史。
2.1.1案件背景
GXP实验室数据完整性的近期历史可以追溯到1993年Barr实验室的法庭判决。该公司是一家总部设在美国的非专利药制造商,在生产和质量控制测试中,曾与美国食品药品管理局(FDA)就一些非常规的工作做法产生过分歧。在过去的四年中,FDA调查人员在检查Barr的生产和产品时报告了众所周知的生产缺陷。报告的问题包括错误的记录、记录在废纸上的测试数据、未能控制生产步骤(如控制产品物理性能的步骤)、放行不符合标准的产品、对不合格产品的不充分调查、未能验证测试方法和生产过程(包括清洗过程)。
例如,Barr有一个QC实例,如果一个测试不符合规格,他们就会再进行两次测试,并选取三个测试中最好的两个来决定批次放行。FDA对此并不认同。Barr起诉了FDA,FDA反过来也起诉了Barr。这两起诉讼最终导致了一个由阿尔弗雷德·沃林法官主持的案件。从本案所呈现的科学和统计学角度来看,他是个门外汉。然而,法官在判决案件时非常有先见之明。
2.1.2来自重点实验室的判定结果
从判断来看,有许多发现直接影响任何受管制的实验室。阅读判据,你可以看到对GMP规定的公正和合理的解释。【2-4】
1. 任何不符合标准(OOS)的结果都需要进行故障调查以确定可能的原因。调查的范围取决于差错的性质和地点,例如,差错是在实验室还是在生产中出现的问题。法官还驳回了Barr三分之二的测试方法是不科学的,同时也驳回了FDA不合理的要求,即OOS一个结果应导致整个批次的产品被拒绝。
2. 对gmp的合理解释需要良好的科学和判断力。在受管制的实验室中尤其如此。工业实践不能作为GMP的唯一解释,文献、研讨会和制药公司的指导,教科书和参考书,以及FDA给制造商的信函都是额外的帮助来源。然而,任何解释都必须是“合理的,符合cGMP规定的精神和意图”。
2.1.3监管回应
根据法院的判决,法官裁定除非得到美国药典(USP)的许可,否则不能拒绝异常值。【5】
FDA还在1993年发布了《药品质量控制实验室检查指南》作为回应。【6】
本指南仍然是有用的,应该被阅读,因为在受管制的实验室中,许多过程仍然是基于纸张或使用混合系统,它仍然包含了关于监管者将如何进行质量控制实验室检查的良好建议。Barr案例的进一步结果是FDA最终发布了针对OOS结果的行业指南。【7】
2.2 AbleLaboratories 2005:你不能通过弄虚作假来达到符合性
2.2.1调查背景
    美国、加拿大、世卫组织和欧洲监管机构对GXP规范的实验室中操作的色谱数据系统(CDS)进行了检查,发现存在伪造和欺诈行为,这是一个日益增长的趋势。检查的重点已经改变。检查人员不用费力地进行大量的纸张打印输出,而是检查CD中的电子记录。重点发生变化的原因始于2005年的Able Laboratories欺诈案。【8】
在这里,该公司至少进行了七次不符合FDA规定的检测,直到一名告密者打电话给当地机构的外地办事处,对不完全符合规定的工作做法表示担忧。
2.2.2483 观察
所采用的一些“创新”分析技术包括:
●将合格批的色谱图复制粘贴到不合格批。
●广泛的色谱重新积分以确保符合标准。
●调整重量、纯度等因素,确保计算结果可接受。
这就是为什么原来29%的未通过溶出试验标准(溶出下限:不低于85%)的结果被篡改到91%的合格结果【8】。欺诈的核心是一个色谱数据系统(CDS),当FDA调查该系统时,它的审计追踪发现了对数据造假负责的个人。在实验室中识别这些问题,导致该公司3184批次产品被召回,7个生产许可证被吊销,2005年公司倒闭;随后2007年,四名前雇员遭到刑事起诉。
2.2.3监管回应
Able 实验室的欺诈案导致了FDA对其检查方法的审查,该机构非常担心在七次检查中没有发现造假。主要原因是检查员关注的是CD的纸质打印输出,而不是电子记录和审计跟踪记录。Able的结果导致重写了合规计划指南(CPG) 7346.832,用于预批准检查(PAI)。【9】
任何PAI都有三个目标:
●●目标1:做好商业制造的准备。
确定工厂是否有质量体系,以达到对工厂和商业生产操作的充分控制。
●●目标2:与应用的一致性。
验证配方、制造或工艺方法和分析(或检验)方法与临床批次(和其他关键临床批次,如适用)、拟议的商业规模批次和原料药的申请CMC部分的描述一致。
●●目标3:数据完整性审计。
审核原始数据,无论是纸质的还是电子的,以验证在申请的CMC部分提交的数据。验证所有相关数据(如稳定性、生物样本数据)均已在CMC部分提交,以便CDER产品审查员可以信赖提交的数据是完整和准确的。
乍一看,重点是在目标3和实验室上,但是重要的是要认识到数据完整性和实验室数据贯穿所有三个目标。在2012年5月生效之前,FDA的大多数检查员都接受了理解和检测数据完整性问题的培训。培训的重点是计算机系统及其所包含的记录,而不是纸张打印输出。对受管制的GXP实验室中的电子记录的关注已经到来,可见近年来包含数据完整性内容的警告信数量的增加,这些我们将在下一节中讨论。
Barr实验室和Able实验室都是美国公司。然而,在过去20年里,为了降低整体制造成本,药品供应链已经全球化;需要知道的是,现在80%的活性药物成分(API)是在中国和印度生产。
2.3兰伯西(Ranbaxy)警告信和合意判决(Consent Decree of PermanentInjection,又译为同意法令、和解协议)
2.3.1监管行动的背景
从Able实验室欺诈案例开始,Ranbaxy 是下一个因重大伪造和欺诈问题被关注的公司。从2006年起,印度的几个Ranbaxy 实验室和美国子公司、Ohm实验室,涵盖了FDA的几个监管行动的主题,如下:
●以下场所的警告信:
Paonta Sahib,印度(2006)
Dewas,印度(2008)
Batamandi(单元II),PaontaSahib,印度(2008)
Ohm实验室,(2009)。
●印度Dewas和Paonta Sahib ,设备进口预警(2008年)。
●印度Paonta Sahib,设备,完整性政策函和行动(2009年)。
●对印度Paonta Sahib、Batamandi和Dewas的永久性禁令的合意判决 (2012年)。
●2013年印度Mohali进口预警和合意判决。
●司法部对Ranbaxy的行动(2013年):认罪并同意支付5亿美元,以解决虚假声明指控,违反CGMP和对FDA的虚假陈述。
●2014年,印度Toansa,设备,合意判决。
这是在FDA的单一网页上总结的,该网页上有483观察报告、警告信以及其他监管和法律文件的链接【10】。
2.3.2 2012年合意判决的细节
重要的是要记住,如果FDA同意了一份合意判决,并且该文件是在法院命令下签署的,那么其全称是“永久效用合意判决”。这里的关键词是“永久”,意思是无限期的、永久的、永远的、永恒的。一旦签了字就不能再回去了。
所有兰伯西类似机构都应注意这一特殊要求【11】:
●确定一名应授权和负责建立、实施和保持全面的书面质量保证和质量控制程序的人员,以确保所有药品符合规范。
合意判决的主要内容是关于全面数据完整性管理方案的规定:
建立数据可靠性办公室,负责对所有设施的ANDA申请进行提交前审核。所有的新申请在提交给FDA之前都必须经过这个组织的批准,并证明没有虚假的数据。
●首席数据可靠性官,直接向兰伯西实验室(Ranbaxy Laboratories, Ltd.)的常务董事汇报,领导数据可靠性办公室。该个人有权建议对个别员工进行纪律处分或终止其工作,并建议从FDA审批中撤回兰伯西的任何申请。
●必须建立披露计划,包括一个全球免费合规电话线路和一个接收和维护个人书面提交沟通的系统,这些个人希望向首席数据可靠性官披露任何与兰伯西数据完整性违反相关的问题。该系统将有一个非报复措施、非报复策略,并将促进匿名通信,并为此应保持适当的机密性。与CAPA计划一起提出的问题的日志将被维护。
●独立的数据完整性专家被聘请来审查现有的应用程序,以寻找伪造数据的证据。
●特定场所必须符合GMP要求,并经GMP专家独立认证后才能允许在美国生产,FDA才会考虑进一步检查。这包括GMP基础,如反映所做的工作的更新的标准操作规程。
●FDA停止了对Ranbaxy提交的所有ANDA申请和由独立数据完整性专家审查的数据的审查,如果发现有伪造,就撤回并不能重新提交。
●对现任和前任员工进行面谈,找出那些鼓励或纵容数据造假的管理者,并确定他们是否仍然能够影响GMP。
●FDA还计算过,在任何新的ANDA申请中,一个谎言的成本为300万美元,最高为3000万美元。
正如你所看到的,这项同意法令的成本是巨大的,这还没有考虑到2014年颁布的第二项同意法令的影响,以及司法部的5亿美元罚款。考虑到罚款、法律费用、外部专家和专业服务费用、销售损失和纠正措施,该公司的总成本远远超过10亿美元。
2.4 GLP数据造假案件
根据GLP的规定,英国科学家史蒂文·伊顿(StevenEaton)因在生物分析研究中伪造数据而被定罪【12】。伊顿是实验室里唯一一个让复杂的生物分析程序持续工作的科学家,当他的工作被仔细检查时,发现是伪造的。他的雇主通知了英国监管机构MHRA,在进一步调查后发现,他对追溯到2003年的数据造假和选择性报告负有责任。在2013年的一起法庭审理中,他被判入狱三个月。【13】
2.5Semler研究数据造假
数据造假并不仅限于GMP实验室,2015年,FDA检查了班加罗尔的一个合同研究设施。在服务器上发现了一个电子表格,详细说明了受试者样本是如何被替换为几项生物分析研究样本的。此外,废弃的分析记录被扔进了废弃容器,在进行生物等效性研究分析时,仪器审计跟踪在5个月内没有开启,分析人员有能力删除电子文件以及不允许重新构建研究的原始数据。2016年4月,FDA向该公司发出了一封标题信函(译者注:与警告信不同,当发现的偏差不立即改正不会对患者健康造成直接危害时,FDA就会签发无标题函)【14】,同时FDA在其网站上发布了以下通知【15】:
FDA通知新药申请(NDAs)和简化新药申请(ANDAs)的受托方,由于数据完整性问题,位于印度班加罗尔的SemlerResearch Private Limited公司(Semler)进行的临床和生物分析研究是不可接受的,需要重新进行。Semler是一家合同研究机构,为多家制药公司进行生物等效性和生物利用度研究。……
2015年9月29日至2015年10月9日,FDA对Semler公司在印度班加罗尔的生物分析设施进行了检查,并采取了这一行动。检查发现了严重的不当行为和违反联邦法规的情况,包括替换和操纵研究对象样本。……
FDA正在向申请的发起者发信,这些申请目前正在审查中,其中包括Semler进行的研究的数据。该信告知主办方必须在可接受的替代研究地点使用Semler以外的实体重复生物等效性/生物利用度研究。Semler的研究案例凸显了外包任何受监管工作的相关风险。与该机构合作的公司没有进行充分的尽职调查,以评估该公司是否有良好的数据完整性实践,并进行审计,以核实结论的真实性。
在Semler案之前,Cetero研究公司(一家美国的CRO)在2009年也曾出现过类似的情况,当时该公司在一封未命名的信中要求制药受托方重复进行生物等效性研究。当我们讨论外包实验室工作时,在本书的第23章中,尽职调查的方法将以Cetero案例为基础,更详细地讨论。
2.6数据完整性不合规的成本
Able实验室和Ranbaxy合意判决的监管行动很好地说明了“偷鸡不成蚀把米”这一谚语。
●2005年5月,Able实验室的股票市场估值约为1亿美元。后来,Able公司撤回了7种药品申请,从市场上召回了3184批产品。2005年10月,该公司破产,空壳被卖给了一个竞争对手。
●自2006年以来,兰伯西已经收到4封警告信,3封进口禁令,2条同意法令,1封申请诚信政策信和5亿美元的罚款。本清单不包括对检查结果进行补救的任何费用。
2.6.1合规与不合规的相对成本
们需要结合上下文查看不遵从性的成本与遵从性的成本,如图2.1所示。横轴是从0到100%的遵从百分比。唯一的固定点是在这个尺度的末端,0%表示很少或没有注意到遵从性和数据完整性,并且/或伪造盛行,而100%表示任何可以做的事情都是关于数据完整性和遵从性的。介于两者之间的是合规的相对规模。
左边的纵轴是不合规的成本,右边的纵轴是合规的成本。您会注意到遵从性的成本比不遵从性的成本要小。这是你需要考虑的一个平衡,右边显示的是第一次做对的成本左边基本上是被抓住的成本。修复检查中发现的监管问题,总是比正确地完成工作或发现问题并自行修复要昂贵得多。如果读者有疑问,请查看第2.3.2节中讨论的兰伯西监管行动和同意法令,或查看导致导入警告的一些数据完整性警戒信。对一些公司来说,不遵守规定的成本现在可以量化,高达数亿美元。
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图2.1平衡符合规定和不符合规定的成本。经皇家化学学会许可,转载自ref.【16】。
2.6.2值得吗?
在我过去25年参加的培训和教育课程中,在与与会者的讨论中,有一个共同的主题:在一些组织中,管理层拒绝向能够提高实验室效率的系统投入资源和资金。通常,实验室仍然使用纸质流程,而且通常使用混合系统。改善项目的资金是很难被证明的。
反常的是,如果有不利的监管检查发现,那么钱不是解决问题的考量。
但是,让我们从另一个角度来看图2.1。如果一个提高实验室效率的项目也能够确保法规的遵从性,那么总成本就会落在遵从性成本曲线上。项目的范围和运行时间将由实验室驱动。应该将主动实施此项目与具有相同目标但在重大或关键检查结果之后的检查后整改项目进行比较,这显而易见。迅速完成项目将变得更加紧迫,这可能意味着需要专家的帮助来支持在比上述更短的时间内完成的项目。在监管机构扼住该公司的咽喉之际,该公司希望提供一个积极的时间表。项目风险会增加,项目失败的可能性也会增大。这是同一个项目不遵守规定的成本。
2.7一撮害群之马:FDA实验室数据完整性引证
在本节中,对FDA发现的有关数据完整性的监管关注的主要领域进行了讨论和辩论。
2.7.1为什么只使用FDA警告信和483观察报告?
尽管有各类涉嫌违背法规的引证来源,如FDA警告信和483观察报告,欧盟GMP不符合报告,世界卫生组织关注公告(NOC),加拿大卫生部不符合报告。总的来说,FDA的警告信和483观察报告包含了更多的细节,对不合规的批评也更为严厉。
因此,在研究警告信和483报告的关于数据管理和造假的引证中,我将集中在实验室的大部分,而不是其它领域,如培训、未能合格或校准分析仪器或验证软件。实验室信息软件以及操作系统和实用软件(如备份)的使用或误用,以及在获得正确结果之前很容易篡改纸张处理过程的能力,将在这里讨论。
图2.2展示了2013年至2018年FDA警告信中涉及数据系统的大多数监管引证的摘要,而不是列出所有违规公司并详细查看每封警告信。我将更详细地讨论每一个整理过的领域,在适当的情况下,我会引证单独的警告信或483 观察报告来说明具体的错误做法或编造。在警告信中,如果没有引证GMP法规,我给出的警告信是我认为最合适的,然而,这是我的解释,而不是机构的解释。
file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.png
图2.2 2013-2018年FDA实验室数据系统和程序警告信分类引证摘自ref. 16,得到了皇家化学学会的许可。
2.7.2质量管理体系失效
请注意,过程、仪器或软件本身不能进行欺诈或弄虚作假,因此上场表演的是“勇敢”的用户和他们的管理人员。要么是糟糕的数据管理实践,要么是故意弄虚作假,这些都是主要的罪魁祸首。然而,应该指出的是,当存储在独立工作站上的数据文件驻留在操作系统目录中,而不是通过集成数据库控制时,许多实验室数据系统的设计使分析人员更容易伪造数据。
检查人员已经清楚,管理层和高级管理层有能力通过各种手段煽动弄虚作假,比如直接向分析师施压,要求他们不顾后果的放水,或者组织内部控制松懈。在涉及实验室数据完整性的警告信中,有涉及整体质量管理体系(QMS)失控【17,18】。与欧盟GMP第一章不同【19】,美国GMP没有直接参考QMS,但FDA已经发布了ICH Q10关于制药质量体系的指导【20】。然而,提到质量管理体系就会提出高级管理人员和实验室管理人员在防止和检测数据造假方面的角色和责任的问题。这些人为他们的员工设定了要遵守的期望——如果发现数据造假,管理层应该负责,而且通常可能要承担责任。在兰伯西合意判决【11】和越来越多的警告信中【21-23】,FDA建议雇佣第三方数据完整性顾问,在某些情况下,他们的任务之一是找出对伪造负责的管理人员。那些被认定为伪造的人将被禁止从事GMP工作。
此外,在2016年的两封警告信中,也提到了高管未能采取行动的情况:
●贵公司的高级管理人员未能采取充分的纠正措施,并防止这些问题的再次发生。例如,一封日期为2013年8月5日的匿名邮件通知你们的质量管理部门,你们实验室存在数据造假和操纵数据问题。这封邮件写道:“……[t]这个部门没有数据控制……正在发生伪造……尽早采取行动……‘’。【22】
●以上例子严重违反了CGMP,说明你们的质量体系不能充分确保在你们工厂生成的数据的准确性和完整性,以支持你们生产的药品的安全性、有效性和质量。2007年,我们在你们的工厂观察到类似的问题。当时,我们发现您没有正确地积分HPLC峰,并且没有识别和调查超出标准的测试结果。【23】
因此,即使管理层在FDA检查结束时通过正式通知或非正式匿名举报知道了数据完整性问题,但什么也没有做。因此才会有警告信。在这些情况下,你不能信口雌黄或者睁着眼说瞎话。
此外,内部审计也未能发现数据完整性问题,正如在一封警告信中所强调的那样【18】。如前所述,MRHA要求公司根据欧盟GMP第9章进行自检【24】,以关注其组织和供应商的数据完整性。【25-27】因此,这些内部审计必须是彻底的,如果发现问题,调查并采取适当的行动。虽然内部审计报告是保密的,但FDA在进行有因审计时可以坚持要求查看这些报告【28】。
数据完整性问题并不是一个新的问题,但是由于数据的伪造或糟糕的数据管理实践,重新引起了人们的关注。数据完整性不仅仅局限于某个国家或大陆,而是一个全球问题。当前的监管焦点往往集中在造假上,整个行业都在为(相对而言)少数人的过失付出代价。
2.7.3仪器引证
如图7.3所示,实验室警告信中经常引证的是关于自动、机械和电子设备的章节§211.68(b),其中要求【29】:
●只有授权人员才能访问。
●只有授权的个人才进行变更。
●必须验证计算的准确性。
●备份必须准确和完整。
●备份必须是安全的,不会被更改、删除或丢失。这方面的不符合包括:
●在两个或多个用户之间共享用户身份,从而无法识别在系统内对某一特定操作负责的个人。因此,要确保都有足够的用户许可,以便他们使用自己的许可完成作业。共享用户账户似乎是省钱的好办法,但如果你被抓了,纠正违规行为的成本才会让你觉得本末倒置。对于符合21 CFR 11【30】,附件11【31】和FDA关于计算机化系统的临床调查指南【32】,以及数据完整性和cGMP的要求【33】,当前和历史用户的列表是必不可少的。
●访问权限必须与用户的作业功能相适应,因此不能人人都是系统管理员。至少需要三种具有相应访问权限的用户类型或角色,这些用户类型或角色需要在系统外部以配置规范或SOP的形式记录,例如分析师、审查员和管理员。
●系统管理员需要独立于实验室的功能,这样配置设置就不能被改变,审核跟踪也无法打开和关闭以隐藏伪造活动。因此,系统管理活动,如软件的配置,包括对it的受控更改和用户帐户管理和访问特权,需要使用这类功能但不能是实验室的工作人员。但是,小型实验室每个数据系统可能只有2或3个用户,因此应考虑另一种选择。每个用户应该具有两个角色:第一个是没有用户特权的管理员角色,第二个是没有管理特权的用户角色。要管理系统,任何用户都必须以用户身份注销,然后以管理员身份再次登录。从监管的角度来看,这并不理想,但正如一些指南指出【34】,数据完整性不应带来任何额外的负担,否则就不可行。
●限制对工作站操作系统的访问,因为在一些基于文件的仪器数据系统中有很多关于删除数据的引证。如果不限制,就会导致用户能够访问工作站时钟、目录和文件以及回收站,从而导致记录的删除、时间篡改和样本的重新运行。
●数据备份失败、数据备份不完整、应用软件升级不合格、数据丢失,或者没有软件解析数据文件,这些只是本条例中引证的某些公司的方式。避免这种引证的最简单方法是将备份工作交给IT专业人员,他们将为您完成这项工作。这里有几个问题,IT人员是否受过培训,包括GXP意识,是否有备份SOP和行动证据,是否定期进行恢复测试,备份过程和软件是否经过验证?这对于网络数据系统来说是可以接受的,但是如果有独立的工作站,那么数据可能位于本地工作站驱动器上。这是不可接受的,在我看来,任何数据系统都必须将数据采集到网络上,以便专业地备份文件。实验室系统至少应该连接到网络和由IT部门开发的用于将数据传输到安全且有冗错能力的网络驱动器的自动化脚本。
●手动备份到USB闪存驱动器或刻录光盘是不可接受的,不应该被用作这些在FDA警告信中被引证,如:Biotech【35】和浙江海蜃制药【36】。后者公司的一位分析师从一台控制高效液相色谱的电脑上删除了一个u盘。当被要求提供U盘时,分析师反而带着u盘离开了房间。大约15分钟后,管理层向我们的调查人员提供了他们声称是刚才拿走的那个U盘。我们不可能知道管理层提供的是否是那位分析师移走的u盘【36】。
●在任何情况下,都不应在规定的实验室中尝试使用光驱或u盘进行手动备份。
上面的大多数引证都是实验室有独立的工作站而不是联网的解决方案。

2.7.4缺乏实验室控制的引证
在数据造假方面,人类的发明创造能力是没有极限的。一家“聪明”的公司从网站上移除了一些色谱仪和工作站,以躲避检查人员对数据的操纵的质疑【37】。其他不合规的引证包括:
●非正式测试——我们将在下一节完整数据中详细讨论。
●没有记录同时期的工作。一种方法是等到色谱完成后,计算出所需的样品重量,然后对称重结果进行篡改【18】。
●对于一些基于文件的系统,覆盖数据是可能的,一些公司使用基于文件的仪器数据系统的保护电子记录,但控制措施是不力的。
●纸张处理过程很容易被篡改,比如分析不合格,纸张可以被丢弃,另一张打印出来编造合格。控制空白表单和主模板现在是一些数据完整性指南的要求,我们将在第11章看到。
FDA要求的纠正措施之一是编写一个SOP,描述一个全面的计算机化系统的生命周期,以确保该机构使用的计算机化系统的数据完整性更好【18】。
2.7.5实验室记录不完整
在这里,遵从性失败的原因有些好笑。在一些仪器数据系统中的审计跟踪被发现是关闭的,这在一个受管制的环境中显然是掩耳盗铃【17,18,36,38,39】。
必须打开审计跟踪,否则对数据所做的更改不能归责于做出这些更改的个人,并且不记录旧值和新值。CDS审计跟踪的设计者必须将它们嵌入到系统的基本操作中,这样它们就不会被关闭;唯一的配置项目是,如果实验室想要启用这个功能,只需要输入一个启用的理由【16】。当系统中的审计跟踪被打开时,除检查员外,没有人愿意去检查此类条目【8,21】;但是审计跟踪是完整数据的一部分【29】,第二审查者需要检查。
其他违规引证(见图2.2)。重新积分色谱图以结果使合格且不保存处理方法的积分方法——这里需要对cd软件进行技术控制,以及一个SOP和关于何时允许重新积分以及何时不允许重新积分的培训【16】。在色谱运行期间禁止某段时间积分也被引为隐藏杂质的不合规引证【40】。
许多警告信的一个共同主题是在色谱分析中使用尝试或试针或非正式测试。这种做法是对样品进行试针,以检查一批样品是否通过测试;此外,这个试针要么被选择性忽略,或者更糟的是从cd上删除,就像从未发生过该试针一样【21,22】。因为分析没有完整的数据,未能记录和/或删除试针导致211.194(a)项下的引证【29】。最坏的情况是从数据系统中删除了5301个数据文件【21】。
在2013年11月关于Wockhardt使用试针的警告信中【17】,对其引证如下:
无论ICH文件Q2R1“分析程序的验证:文本和方法学”或美国药典总章1058“分析仪器的确认”都没有包括对一种已被验证的方法进行“试验”注射的说明。
这是一个有趣的引证和基本道理,在更详细地检查这两个参考文献时,我们发现:
ICH Q2(R1)【41】概述了用于验证分析方法的实验。在第9节中有一个单独的段落概述了使用系统适用性试验(SSTs)检查整个分析系统是否适合进行分析,以及就SST查证相关药典以获得更多信息。
●美国药典总章<1058>【42】侧重于分析仪器确认(AIQ)。这并不奇怪,它没有提到关于测试注入(试针)的操作细节,因为它不在通用章的范围内!因此,引证这一条款作为不允许“试验”注射的理由显然是错误的。
在我看来,如果他们引证USP<621>色谱法【43】甚至211.160(a)【29】反而更科学可靠。
2.7.6数据过多——重复的记录集
在某些情况下,公司会保留重复的记录:
从2018年5月给吉林舒兰合成制药公司的警告信中可以看出,失败结果的记录和合格结果的记录如下【44】:
两套实验室记录和未经调查的OOS结果:
我们的调查人员还发现,你们没有在实验室中记录、调查和解决OOS结果。研究者确定了四(b)(4)批和五(b)(4)批的两套实验室检测记录:一套记录包括OOS结果;第二组包含符合标准的结果。你们未能提供证据来支持合格的结果,也未能对OOS结果进行调查。你们质量部在检查中承认了这一做法。
2.7.7工业化规模的GMP文件粉碎、丢弃
由于数据不完整,Hetero实验室有一个地点被检查。2016年12月,483 观察报告的引证1指出【45】:
没有完全遵守适用于质量部门的职责和程序。
1. 具体地说,你们的QA技术人员和其他人员在监管检查之前就已经记录了销毁和修改与商业批量生产有关的记录。资料及文件的遗失可由以下情况证明:
通过对贵公司的闭路电视的审查,我们发现了以下几点:
a) 2016年12月03日15时44分,在当前美国FDA检查前大约4天,一台文件碎纸机被引入你公司的受控“文件存储区”。
b)在引进文件碎纸机后,我们观察到大量受控文件被粉碎以及QA大量签署文件。这些文件的颜色与批包装记录和批生产记录以及其他文件一致。你们公司没能保留那些被粉碎的文件。
c) 2016年12月6日,<节选>我们注意到,QA的一名合同工从碎纸机中取出文件,放进了自己的口袋。
d) 2016年12月7日午夜大约1.13时,有人在粉碎文件。贵公司表示,该事件代表清洁人员在粉碎文件。
此外,还发现了年代久远的记录的证据:
2. 2016年12月12日,我们观察了厂房生产区域后面的废品站<节选>,存放已丢弃的受控文件:
a.药品天平打印条显示日期“14- 12月- 2016”。在与贵公司讨论了这一发现后,贵公司未能解释为何打印出来的日期比实际日期晚了两天,从而表明天平日期发生了更改。贵公司的运营副总裁解释说,并不是所有的天平都有密码保护。
d.大量标记数字和签名的文档
这些并不是孤立的案例,许多检查都发现了被丢弃的原始记录,因为在许多情况下,这些记录都被转录成没有错误的完美记录。
2.7.8监管部门的回应
鉴于这些数据伪造和不良数据管理实践的案例,监管机构已通过发布数据完整性指导文件作出回应,这些将在下一章进行讨论。
参考文献


还有,想试手翻译一章的,原版地址在这里,欢迎交流。https://www.ouryao.com/forum.php?mod=redirect&goto=findpost&ptid=621350&pid=12156718&fromuid=225

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本章11000字。
如果你读完觉得有用,或者全选收藏了,那么请不吝赐下专业度(就是“药学专业认可”)。

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大师
发表于 2020-11-11 07:50:23 | 显示全部楼层
我也是好人了,哈哈哈
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-9 08:34:18 来自手机 | 显示全部楼层
11个人点开了,觉得没用,然后,飘过。
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药生
发表于 2020-11-9 08:34:32 | 显示全部楼层
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收到,坚持就是胜利,就算为了你一个我也更完。  详情 回复 发表于 2020-11-9 08:35
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-9 08:35:12 来自手机 | 显示全部楼层

收到,坚持就是胜利,就算为了你一个我也更完。

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你这么一说我压力好大,最近准备去供应商审计,我都怕看的不及时  详情 回复 发表于 2020-11-9 08:41
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药生
发表于 2020-11-9 08:41:40 | 显示全部楼层
歪把子 发表于 2020-11-9 08:35
收到,坚持就是胜利,就算为了你一个我也更完。

你这么一说我压力好大,最近准备去供应商审计,我都怕看的不及时

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没事,反正一周左右才更一次,要是提前更,我就安特你。  详情 回复 发表于 2020-11-9 10:10
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-9 10:10:27 来自手机 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2020-11-09 08:41
你这么一说我压力好大,最近准备去供应商审计,我都怕看的不及时

没事,反正一周左右才更一次,要是提前更,我就安特你。
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药徒
发表于 2020-11-9 12:50:36 | 显示全部楼层
感谢分享!!

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回复的都是好人  详情 回复 发表于 2020-11-9 14:36
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-9 14:36:24 来自手机 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2020-11-9 19:38:55 | 显示全部楼层
资料太棒了,谢谢

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欢迎讨论  详情 回复 发表于 2020-11-10 12:07
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药徒
发表于 2020-11-10 08:27:47 | 显示全部楼层
楼主好人。。。。

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给个专业度,嘿嘿  详情 回复 发表于 2020-11-10 12:08
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-10 12:07:23 来自手机 | 显示全部楼层
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-10 12:08:51 来自手机 | 显示全部楼层
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发表于 2020-11-10 13:29:18 | 显示全部楼层
持续学习中

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至少我知道你和另外两个人在追更,谢谢。  详情 回复 发表于 2020-11-10 13:35
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-10 13:35:27 | 显示全部楼层

至少我知道你和另外两个人在追更,谢谢。
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药徒
发表于 2020-11-12 13:29:58 | 显示全部楼层
故事看完了

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明天加更第4章,第三章太磨叽,还没看。  详情 回复 发表于 2020-11-12 18:31
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药徒
发表于 2020-11-12 14:18:19 | 显示全部楼层
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药仙
 楼主| 发表于 2020-11-12 18:31:19 | 显示全部楼层

明天加更第4章,第三章太磨叽,还没看。
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药徒
发表于 2020-11-13 13:53:09 | 显示全部楼层
感谢分享,大佬好人
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药徒
发表于 2020-11-15 12:27:23 | 显示全部楼层
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