新形势下制药企业使用危险化学品安全管理探索

沁人绿茶.

作者：柯华东 转自：化工与医药工程杂志


摘要：
近几年，国内制药企业涉及使用危险化学品事故频发，制药企业如何在新形势下落实安全主体责任、实现本质安全，本文提出了要梳理使用的危险化学品情况，避免“两重点一重大”、消防防火间距、重大危险源、危险化学品其它方面管控等法规风险；熟悉使用的危险化学品危险性，对危险化学品可能产生的燃烧、爆炸三要素进行技术管控，采用自动化控制，在实践中应用以实现安全使用；强化责任落实、人员素质提升、风险评估和应急管理等，满足新要求。  
关键词：制药企业；危险化学品；法规风险；三要素；技术管控；自动化；管理


1、概述  


制药企业生产过程不同程度使用了危险化学品。近几年，国内制药企业涉及使用危险化学品事故频发，制药企业安全管理倍受关注。2020年2月26日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于全面加强危险化学品安全生产工作的意见》提出“加强源头治理、综合治理、精准治理”、“加快实现危险化学品安全生产治理体系和治理能力现代化”。企业主动加强安全生产管理、自主开展安全风险管控、日常自查自纠隐患排查治理等是全国安全生产专项整治三年行动计划中企业落实安全主体责任的主要任务［1］，本文结合这一任务要求对制药企业使用危险化学品的安全管理进行了探索。  


2、梳理使用危险化学品情况和风险，避免法规风险  


制药企业需要通过梳理，清晰使用危险化学品的情况和风险，采取相关的管理措施，避免法规风险。  
2.1严格管控“两重点一重大”  
“两重点一重大”是指重点监管的危险化工工艺［2]［3］、重点监管的危险化学品［4］和重大危险源［5］。化学原料药合成中氯化工艺、氧化工艺、磺化工艺、加氢工艺等属于重点监管工艺［2］，使用的乙酸乙酯、甲醇、甲苯、环氧乙烷等属于重点监管危险化学品［4］。涉及“两重点一重大”项目应由甲级相应资质的设计院按照相关标准规范设计，并以最严格的安全条款为准，设计阶段开展危险与可操作性（HAZOP）分析［6］，通过风险分析建立安全仪表系统并确定其安全完整性等级［7］，实现自动化控制、自动化监控监测和记录［8］等。涉及“两重点一重大”企业新入职相关管理人员必须具备化学、化工、安全等相关专业大专及以上学历或化工类中级及以上职称，新入职重大危险源、重点监管化工工艺操作人员具备高中及以上学历或化工类中等及以上职业教育水平［1］；重点监管工艺要进行反应过程的热力学、动力学分析，根据检测的参数开展反应安全风险评估［9］，操作人员经培训考核合格获得特种作业操作证［10］；使用重点监管的危险化学品应采取安全措施满足通知规定的要求［11］。  
2.2检查消防防火间距  


制药工程设计中厂房、民用建筑、仓库消防防火设计引用《建筑设计防火规范》（GB50016）；涉及易燃易爆炸独立单元、储罐区和危险化学品仓库引用《石油化工企业设计防火规范》（GB50160），新、改、扩建项目采用《精细化工企业工程设计防火标准》（GB51283-2020）。规范对厂房布局、各类设施防火间距有明确要求，关注规范中严禁条款如办公室、休息室严禁设置在甲乙类仓库内等［12］和办公室、休息室、控制室、化验室确需时可以贴邻甲、乙类厂房的新标准［13］。发现不符合时及时整改，对于已建成的建筑防护间距不足也参考规范中防护间距表及其备注，采取增加防火墙、提高屋顶耐火极限等提升防护和仓库降低存储的危险化学品数量或者危险性类别等降低风险进行处理。  


2.3杜绝重大事故隐患  


重大事故隐患是指危害和整改难度较大，应当全部或者局部停产停业，并经过一定时间整改治理方能排除的隐患，或者因外部因素影响致使生产经营单位自身难以排除的隐患［14］。各级监管部门制定相关行业、领域重大事故隐患的判定标准［15］。制药企业使用危险化学品构成重大事故隐患的情形中包括“两重点一重大”未按规范要求采取措施，可燃气体和有毒有害气体报警器未按国家标准设置、爆炸危险场所未按国家标准安装使用防爆电气设备，可能产生火花的电器设备与易燃易爆炸区域（甲类）有效隔离，未建立安全责任制、隐患排查制度和安全操作规程，未按照国家标准制定动火、进入受限空间等特殊作业管理制度或者制度未有效执行等［16］。企业存在重大事故隐患应停产停业［15］，且违法行为将列入刑法调整范围［17］。  


制药企业在工艺选择、危险化学品使用和存储应努力避开或减少“两重点一重大”。当制药企业不存在“两重点一重大”，又排除了重大事故隐患，则安全风险分级管控风险等级大幅下降。  


2.4关注危险化学品其它方面管控


除从安全角度外，还要关注使用的危险化学品其它方面的管控要求，见表1。

3、采用技术措施管控使用的危险化学品


3.1熟悉使用危险化学品危险性  


通过查阅、向供应商索取、必要的研究和检测等获取危险化学品危险性信息。原料药企业还要熟悉生产的中间体和产品危险性。  


3.1.1MSDS（安全技术说明书）的危险性信息  


通过MSDS了解危险化学品的爆炸危险、危险特征、闪点、爆炸下限和上限、工程控制及消防安全防护措施、应急处理措施、操作储存注意事项等信息。  


3.1.2电阻率、介电常数、静电值  


生产、储运过程中的器件或者物料，彼此紧密接触后又迅速分离，而且其电阻率大于1×106Ω•m及表面电阻率≤1×107Ω•m，或者液体电导率小于10-6S/m，应采取静电接地措施［18］。电阻率在10l0～1015Ω•m之间者容易产生静电,是防静电工作的重点对象。介电常数也反映电荷泄漏与积累的快慢。当流体的相对介电常数超过20，不论是管道连续输送还是贮运，当有接地装置时都不会产生静电积聚。常见溶剂电阻率、电导率和介电常数见表2。可以看出，甲苯是需要重点进行静电防护的溶剂
。


粉体物料可以采用静电检测仪检测静电值。电阻率高不易导走静电的粉体，还应模拟生产过程进行生产状态静电检测，一般超过3000V就须采取静电防护措施。如图1采用基恩士（KEYENCE）SK-H050静电测量仪对物料粉体A搅动后检测为-16.2KV，同一桶另一部位检测为+25.9KV，不仅说明了该粉体静电值高，还说明产生的静电不易导走，是粉体间强夺电荷形成不同部位正负电荷，这样的粉体很容易产生较高静电，需要重点防护。但喷水加湿下，该粉体静电值大幅下降为139V，如图2。

3.1.3最小点火能  

最小点火能（MIE）是指能够引起粉尘云或可燃气体与空气混合物燃烧（或爆炸）的最小火花能量。最小点火能越低，燃烧（或爆炸）危险性越大。以下表3是常见溶剂最小点火能。原料、中间体、产品等粉尘可根据需要委托有资质的专业机构检测其最小点火能。

普通刷型放电达3mJ、料仓粉体堆表面放电10mJ、人体放电30mJ［20］，10000V静电放电产生火花的能量可达20mJ。在溶剂或者粉尘和空气混合气体中要防范到达最小点火能的静电、摩擦、撞击等。  

3.1.4允许最高氧含量  

允许最高氧含量是指当给以足够的点燃能量能使某一浓度的可燃气体或液体蒸气刚好不发生燃烧爆炸的临界最高氧浓度,即为爆炸与不爆的临界点。多数可燃气体的允许最高氧含量为8.5~10%，大多数粉尘的允许最高氧含量9~12%［21］。常见溶剂充氮最高允许氧浓度（LOD）如表4。

3.2采取技术防控措施  

危险化学品较大及以上事故统计分析中，爆炸占事故类型64.2%、火灾占7.2%［22］，两类合计超过70%。危险化学品发生燃烧、爆炸的三个要素为可燃（爆）物、火源和助燃物氧气（下称三要素），对三要素采取技术防控措施，达到预防安全事故目的。  

3.2.1可燃（爆）物控制  

制药中可燃（爆）危险化学品主要包括易分解、遇湿易燃等不稳定化学品、粉尘和有机溶剂。不稳定化学品应按其MSDS要求进行储存和使用；粉尘控制包括及时收集、采用密闭操作减少粉尘飞扬、增加湿度等。易燃易爆有机溶剂及其挥发性气体是安全防控重点，又是大气污染防治中VOCs(挥发性有机物)来源，要防止形成和空气混合的爆炸性环境，主要措施包括：  

（1）工艺过程密闭化。从使用易燃有机溶剂投料开始到最后产品包装全过程，采用密闭设备或者在密闭空间操作［13］［23］，即将易燃易爆溶剂限制在有限空间中。  

（2）采取防溶剂泄露措施。溶剂储罐避免采用玻璃液位计，采用液位检测仪、高低位报警［24］［25］并和输送泵连锁；采用流量计替代中间储罐或者计量罐采用储罐等尽量减少中间环节或者设施；液位连续检测和输送自控系统中，可将溶剂流量值与储罐液位变化值进行对照监控；溶剂输送管道尽量焊接连接，避免采用螺纹、卡箍连接，采用法兰连接应提高一个压力等级，尽量避免安装排放口和容易发生泄漏的管道附件等。  

（3）对VOCS收集和处理。对输送和工艺过程产生的VOCS进行收集和处理，采用吸附装置处理的有机气体进入处理装置前浓度应控制在其爆炸下限的25%［26］；  

（4）进行泄露监测。按规范安装可燃气体报警器［27］；对涉及的设备、管线组件定期开展泄露检测与修复（LDAR）工作［28］。采用便携式挥发性有机气体检测仪对泄露点的检测浓度为ppm级，见图3。

（5）特殊动火作业前清场。涉及危险化学品设备、管道等特殊动火作业前进行应将其与其它涉及危险化学品的系统彻底隔离，并进行清洗、置换，检测分析合格后方可作业。动火分析合格标准为：当被测气体或蒸汽的爆炸下限大于或等于4％时，其被测浓度应不大于0.5％（体积分数）；当被测气体或蒸汽的爆炸下限小于4％时，其被测浓度应不大于0.2％（体积分数）［29］。  

采取控制措施后，制药行业使用危险化学品区域一般为爆炸性环境危险区2区，基本无0和1区。  

3.2.2火源控制  

（1）防火防爆控制。易燃易爆区域应根据爆炸危险场所的分区和可燃性物质（粉尘）分级等选择合适的防爆电器和电器线路设计［30］［31］，采用LED防爆灯减少发热源；区域纳入禁火区，防止机械摩擦、撞击（比如风机、离心机、输送泵等设备摩擦）产生明火或者升温等达到环境气体的最小点火能；输送泵采用过压保护；严格选择合格的防爆电器，国家市场监督管理总局公布2019年市场抽查中防爆灯具、防爆电机不合格率分别为43.3%和20%［32］。  

（2）防雷静电控制。生产设施设计规范安装应安装雷电防御装置［33］［34］，且与主体工程同时设计、同时施工、同时投入使用，易燃易爆区域防雷装置每半年进行一次检测。易燃易爆物料的工艺设备、管道、储罐，产生、输送粉体的设备和管道应按设计规范进行防静电接地，且接地电阻不应大于100Ω［35］；易燃易爆区域的电器设备金属外壳、金属管线、铠装电缆外皮等均应可靠接地［13］；溶剂最高流速不超过1.5m/s，电阻率高的溶剂如甲苯流速控制在1m/s以下；溶剂运输、输送后给以一定的静置时间以使静电消散后再进行下一步的取样、使用等操作，不同体积、不同电导率液体的静置时间为1~10min［35］，可对溶剂运输槽罐车淋湿消除静电；工艺允许情况下，加入水、乙醇可以作为抗静电剂使用；易燃易爆区域粉体尤其是容易产生静电、最小点火能低的粉体包装采用防静电袋，使用吨袋应选用C或D型吨袋；人员进入时易燃易爆区域应穿防静电服，环境湿度为50%以上时可穿棉服［18］。  

3.2.3氧浓度控制  

惰性化是控制氧浓度措施。通过惰性化将可燃气体浓度控制在爆炸下限以下和最大允许氧浓度的最小值以下是最安全的［36］。惰性化也是预防粉体静电危害的方法［20］，最小点火能≤3mJ粉尘应进行惰性化保护。对于间歇操作且存在易燃易爆危险的工艺系统宜采取氮气保护措施［13］。  

用惰性气体（氮气）降低氧浓度保护一般控制点比允许最高氧含低4个百分点，惰普遍控制性化后采用的氧浓度含量为5~6%。对于能够承受一定负压的设备，采用负压置换（抽真空后再补充氮气），可以有效降低氮气消耗量和置换时间［37］。可采用经氧检测仪检测和验证的氮气置换操作规程进行惰性化操作并定期进行复验（如图4），有条件还可安装在线氧浓度仪进行惰性化效果的在线监测。  

对使用危险化学品设施、区域环境作业活动要分析评估三要素情况，杜绝三要素同时存在，最好控制三要素、次之控制两要素、最少控制其中的一要素，减少控制要素时系统安全风险依次递增。比如搪玻璃反应罐中使用了电阻率高、静电高的易燃易爆溶剂体系时要强化惰性化，罐体可进一步改用耐腐蚀的钛材、哈氏合金材质以导走静电而增加控制要素。在易燃易爆设施或者区域进行特殊动火作业时，则只能控制可燃（爆）物浓度了，必须进行严格的清场清理可燃（爆）物并检测合格。三要素控制最关键的是源头可燃（爆）物的控制，工艺尽量不用或者选用低危险性（高闪点、低电阻率、高最小点火能等）危险化学品，或者增加水份、湿度等消除静电荷等。这也符合预防危险化学品燃烧、爆炸的原则依次为替代、控制和缓解中的替代优先原则。  

3.2.4采用自动化控制  

对溶剂输送和滴加、惰性化、危险工艺和危险步骤等操作和关键工艺参数控制等采用自动化，实现操作精准控制、安全限制或提示，减少操作人员。  

3.3生产实践  

某一医药中间体生产投料采用的物料粉体A水分0.1%以下，检测静电如图1，为极易产生静电的可燃粉体。投料操作改进前存在燃烧、爆炸的高风险，如图5。在对该操作进行三要素分析评估后采取了多项安全技术措施进行改进，基本消除风险、实现安全操作，如图6。改进前后操作步骤、风险分析和结论见表5。为减少粉尘外溢和避免罐口空气影响惰性化效果，进一步改进采用投料隔离器并充氮进行投料，对惰性化、溶剂加入、温度控制进行自控，进一步提升安全控制水平，如图7。  

图7 进一步改进和自动化操作  Fig7 Automatic operation after further improvement  

4、强化管理，适用新要求

在梳理、熟悉使用危险化学品基础上满足规范、采取技术防控是手段，强化管理、确保企业本质安全是根本。  

4.1落实企业安全主体责任和安全生产责任制

对危险化学品较大及以上事故统计进入深层次分析，发现每起事故的发生都是因为存在管理缺陷、责任落实不到位［22］。强化企业安全生产主体责任，健全落实党政同责、一岗双责、齐抓共管、失职追责的安全生产责任制是党和国家对安全生产的要求［17］［1］。制药企业要建立健全从主要负责人到一线岗位员工覆盖所有管理和操作岗位的安全生产责任制［1］，横向上涵盖企业生产经营活动各个岗位自身安全的职责、纵向上包括各个岗位与企业安全管理相关“责权统一”的责任落实，同时建立安全责任考核并落实安全生产“一票否决”［17］。  

4.2提升安全管理和从业人员素质

企业的主要负责人和安全生产管理人员必须具备与本单位所从事的生产经营活动相应的安全生产知识和管理能力［15］。为满足日益提高的法规政策要求和对使用危险化学品专业化防控的要求，制药企业可配备具备中级及以上化工专业技术职称或化工安全类注册安全工程师资格人员作为专职安全管理人员［38］，对较高风险岗位操作人员可参考“两重点一重大”要求具备高中以上学历［8］。  

4.3开展风险评估，实施风险有效控制  

企业要定期开展风险评估和危害辨识［17］。风险评估是包括风险辨识、风险分析和风险评价三个步骤的全过程。制药新改扩建工程项目立项、验收和在日常运行中都需要进行风险评估［39］，并且要通过风险评估针对性地采取风险控制措施，直到风险控制在可接受水平。由于安全风险随着时间推移和人机物法环的变化而动态变化中的，因此制药企业日常组织开展全岗位、全员参与的风险评估是安全事故预防的重要手段。通过风险评估，一方面科学系统辨识了岗位、工序危险源，采取措施从本源上消除、控制危险源和安全隐患，另一方面强化了员工风险辨识和控制的意识。制药企业可根据实际情况采用一种或者几种方法开展风险评估［39］。  

4.4完善应急管理  

应急救援是企业安全生产必须落实的“五到位”之一。危险化学品事故具有突发强、危害大、扩散快等特点，发生时第一时间的及时和准确的应急处置对防止事故扩大十分重要。制药企业要针对使用危险化学品存在的主要危害因素火灾爆炸、中毒窒息、灼烫等进行风险评估，编制应急预案、配备应急物资并组织培训和演练，提升企业和全员的应急处置能力，使得风险失控后发生的事故危害最小化。  
5、结束语  

新形势下制药企业要通过梳理使用的危险化学品情况、熟悉其危险特性，避免法规风险，采取技术防控措施，强化管理，以到达消除事故隐患、筑牢安全防线，落实企业安全主体责任、实现本质安全的目的。

【作者简介】柯华东（1967-），男，广州白云山制药集团股份有限公司白云山化学制药厂 ，高级工程师，注册安全工程师，从事企业安全环保管理、工程建设等。本文转自《化工与医药工程》第41卷第4期（2020年8月出版）。

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Explorationon Safety Management of Hazardous Chemicals Used by Pharmaceutical Companies Underthe New Situation

Ke Huadong

(Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Group Co. LTD. Baiyunshan ChemicalPharmaceutical Factory,Guangzhou  510515)

Abstract: In recentyears, accidents caused by hazardous chemicals happen frequently in domesticpharmaceutical companies. Faced with these new challenges, this articleproposes the steps for pharmaceutical companies to fulfill their responsibilityand achieve intrinsic safety. Firstly, sorting out the use of hazardouschemicals, avoiding regulatory risks of the "two key points and one major", fire control and fire separation distances, major hazards, othercontrol requirements for hazardous chemicals. Secondly, familiarizing with thedanger of hazardous chemicals used, controlling three elements of possiblecombustion and explosion of hazardous chemicals, adopting automatic control techniquesin practice to achieve safety. Thirdly, strengthening responsibility implementation, improving personnel quality, applying risk assessment andemergency management to meet new requirements.

Keywords: pharmaceutical companies,hazardous chemicals, regulatory risks, three elements, technologycontrol, automation, management

誉辰

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