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技术指导原则的技术指导性何在？ ---《已上市化学药品变更研究技术指导原则》学习随笔1、
作者：孙大圣
前言：业内一直翘首以盼的《已上市化学药品变更研究技术指导原则》总算出台了，坦率的说，从前几次征求意见稿的发布质量来看，笔者一直认为进步不大，到了后来，都没兴趣再提意见了。直到正式版的发布，还挑了个大过年的年前，窃以为，也是怕恶评如潮吧。
然而，学习还是要认真学习的，年后大家都挺忙，似乎也没看到有什么点评文章出来，不得不说，这个发布时间的冷处理手段高明。最近总算闲下来一点，认真的开始做阅读笔记，看到哪写到哪吧。同步在做一个条款解读，到时候作为总结发布。 正文
首先粗略的通读了一遍，道家有句话说的是“通读道藏”，先看个总览嘛。看完之后，第一感觉，这本原则是拼凑出来的。有个朋友跟我说，这玩意肯定是文末的课题研究组各自为政分头写的，最后凑合到一起，最后的组长最后也是无能为力进行全盘编辑，只能形式上做了一个统一。于是就有不少低级的失误。 最明显的，就是研究内容和变更分级挂靠的太死板。而变更的分级，原则上是要求从安全性、有效性、质量可控性方面去评估，但实际部分变更却因为三级处理程序（年报、备案、补充申请）的要求，被硬生生歪曲。错误的分级之后，要求的研究内容就变得如此格格不入。没有充分从风险管理的角度去评估变更内容，由此而导出针对性的研究内容。
例如：八、变更注册标准 中等变更举例：（3）注册标准中文字描述的变更，此类变更不应涉及检验方法、限度等的变更。 仅仅是个改文字的事情，只不过需要报官方，需要CDE重新核发标准，所以根据程序要求必须提升到中等程度，理论上这个算是补充申请，归重大也对。但如前文所说，这种分类跟安全、有效、可控什么的，其实关系不大。
而搞笑的是，对应的研究验证内容还是生搬硬套的要求，最不合适的就是（3）按变更后的质量标准对三批样品进行检验，应符合规定。
第二个感觉是，混乱，包括两方面 A、与2017发布的《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》之间的关系，未作说明。 B、指导原则内部的行文也是比较乱，例如变更制剂处方中的辅料部分，这部分历次的版本，都始终未得到改善。夹杂了剂型的分类，再加上不能列举详细的各种特殊剂型，势必为执行埋下诸多纠结。
这种混乱也导致该技术指导原则的“技术指导性”大打折扣。举例反证来说：
针对辅料用量的变化幅度，做了三级分类，而研究工作逐步加码，显得很没有逻辑。笔者不太能够接受，辅料用量的变化幅度，能和杂质谱研究产生什么关联关系。 再说了，假定有关联，那么变化1%的时候归类微小，不用研究；2%就需要，也实在是难以理解这个逻辑。
好在原则开篇处有一句，“也有时部分研究工作可能不适用于某些变更情形，”这句话很重要，起码可以为自己的不足给个掩饰。
另一方面，这种混乱，估计连出品方自己都懵圈了。例如“主药按标示量的 100%”这句话后面，有一处是“计算”，有一处是“投料”。算了，一笑而过吧！
第一篇就此打住，未完待续！
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发表于 2021-3-22 20:11:48
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