河北、云南两省发布药品上市后变更管理指导文件

沁人绿茶.

转自：河北省药监局 编辑：蒲公英-绿茶


3月22日，河北省药品监督管理局发布《河北省药品上市后变更管理办法实施意见（试行）》。云南省药品监督管理局发布《云南省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序和要求（试行）》和《云南省药品上市后变更管理工作程序和要求（试行）》的通告（2021年第1号）。


延伸阅读：

为加强药品上市后变更管理，规范药品上市后变更行为，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等规定，河北省药品监督管理局制定了《河北省药品上市后变更管理办法实施意见（试行）》，现予发布，请各有关单位认真执行。  


附件：《河北省药品上市后变更管理办法实施意见（试行）》  


河北省药品监督管理局  


2021年3月19日  


(信息公开类型：主动公开)  


附件：  


河北省药品上市后变更管理办法  


实施意见（试行）  


为贯彻国家药品监督管理局《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年8号，以下简称8号公告），进一步加强我省药品上市后变更管理，结合我省实际，现就药品上市后变更管理提出以下实施意见。  


一、药品生产许可变更  


（一）变更分类  


药品生产许可证变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更。  


许可事项变更是指生产地址变更和生产范围变更等。生产地址变更包括持有人自有的生产地址或其委托生产企业相应的生产地址的改变或新增；同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建；境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）。  


登记事项变更是指变更企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。  


（二）申报和办理  


1、《药品生产许可证》许可事项变更  


（1）生产范围变更  


申请人登录省政务服务网在线向省局提出生产范围变更申请并提交相应变更材料（详见附件）。  


省局自收到变更申请之日起15日内完成资料审查，准予变更的，以附条件审批方式变更《药品生产许可证》，在许可证正本中标注通过符合性检查后方可上市销售等相关内容。不予变更的，书面说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。  


许可前现场检查与药品生产质量管理规范符合性检查（以下简称“GMP符合性检查”）原则上合并进行。  


申请同步开展GMP符合性检查的，自受理后进入现场检查环节，审批程序同时中止。省局在20日内组织完成现场检查后，依据检查结果进入审批程序。企业整改所需时间不计入时限。  


（2）生产地址变更  


申请人登录省政务服务网在线向省局提出生产地址变更申请并提交相应变更材料（详见附件），省局按照生产范围变更的程序办理。  


2、《药品生产许可证》登记事项变更  


申请人应当在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后30日内，疫苗持有人药品生产许可证载明的关键人员项目发生变更的，应在变更后15日内，登录省政务服务网，向省局提交登记事项变更申请，并提交相关变更资料（详见附件）。省局根据《药品生产监督管理办法》等相关规定，自收到变更申请之日起10日内办理变更手续。  


未进行GMP符合性检查的申请人，在通过GMP符合性检查后提交符合性检查通知书，按照登记事项变更程序，对《药品生产许可证》进行变更。  


二、药品注册变更管理  


（一）药品注册管理事项变更  


1、管理范畴  


药品上市后注册管理事项变更包括药品注册批准证明性文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，未在药品注册批准证明性文件和附件载明的事项，不列入药品注册变更管理的范畴。  


2、分类和确认  


药品注册管理事项变更，根据对药品内在质量的影响程度分为重大、中等、微小三类，持有人应主动开展药品上市后研究，按照现行技术指导原则，对变更的等级进行确认并开展相应的评估和验证，属于重大变更的，以补充申请的形式提交国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称国家药审中心）审批；属于中等变更的，通过国家药品监督管理局药品业务应用系统网上提交，无需提供纸质版；属于微小变更的，以年度报告的形式报送省局。  


3、申报资料要求  


根据《国家药监局关于实施<药品注册管理办法>有关事宜的公告》（2020年46号），补充申请和备案事项的资料要求参照8号公告及配套文件、现行有效技术指导原则执行。年度报告的申报资料要求由国家药品监督管理局另行制定。  


（二）药品注册备案事项办理  


1、签收与审查  


省局签收网上提交的申报资料后，根据现行法规、文件和技术指导原则对备案资料进行完整性的初步审查，确认符合要求后形成《境内生产药品备案审查表》或《化学原料药备案审查表》并审签，5日内予以公示。  


2、审核  


药品注册备案事项公示后，省药品技术审评部门根据现行法律、法规和技术指导原则对已公示备案事项进行审核，确认符合申请人主张的变更等级及资料合规性，其中不符合有关规定的，通知省药品注册管理部门撤回备案。审核时限为30日。  


3、现场核查和注册检验  


经审查，认为应开展药品注册现场核查和（或）注册检验的事项，省局予以协调实施。现场核查和注册检验时间不计入办理时限。  


4、结果公示  


备案事项完成审查后5日内，申请人提交的备案事项在国家药品监督管理局官网【药品查询】栏予以公开。  


（三）变更等级的确认和沟通  


1、责任主体  


持有人是药品上市后变更管理的责任主体，药品发生变更后，持有人应按照相关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关技术指导原则，结合产品特点，经过充分研究、评估和必要的验证后确定变更的管理类别，并按照有关要求进行申报、备案或报告。  


2、沟通交流  


持有人经过充分的评估和验证，无法确认上市后变更的管理类别，或拟调整已有法律、法规和技术指导原则确定的变更等级的，可向省局药品注册管理部门提交沟通交流的申请。原则上1个变更事项（涵盖相关的关联变更）仅可提出一次沟通交流申请。  


（1）持有人拟将备案事项以补充申请形式提交国家药审中心审批的，可直接提交申请，无需与省局进行沟通。  


（2）持有人拟将备案事项以年度报告形式提交，或拟将补充申请事项以备案事项形式提交的，申请人应按照现行技术指导原则要求，提交变更前后对比表、研究和验证等资料电子版至省局药品注册管理部门。药品注册管理部门在20日内组织有关单位开展座谈讨论，并将确认结果反馈申请人。  


（3）法律、法规和技术指导原则明确为微小变更的，原则上不接受企业将其调整为备案事项。  


（4）基于风险管理要求，原则上不接受生物制品、特殊注射剂（如多组分生化注射剂、中药注射剂、脂质体注射剂等）和收载入《中国上市药品目录集》的品种调整已有技术指导原则明确规定的变更等级，持有人自行将备案或年度报告调整为补充申请进行申报的除外。  


经省局研究，同意调整变更等级的，申请人可按照主张的变更等级开展研究并提交备案或年度报告；不同意调整变更等级的，申请人应按法规和技术指导原则的要求开展研究和申报。沟通交流的提出和开展流程详见《河北省药品监督管理局关于发布<药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（试行）>的公告》（2021年20号）。  


（四）药品生产场地变更管理  


1、定义和范畴  


药品生产场地包括持有人自有的生产场地或其委托生产企业相应的生产场地。持有人委托生产的情形，按照药品生产场地变更进行管理、评估和申报。  


2、变更类型和申报  


根据药品生产场地变更的同时发生关联变更的情况，如需进行《药品生产许可证》变更，按相关规定执行；其所涉及的药品注册管理事项变更，申请人应以如下方式进行注册申报、备案或报告，其中需申报补充申请或提交备案的事项，在国家药审中心批准或省局备案后方可执行：  


（1）新旧生产场地所涉及品种的处方、生产工艺、批量、原辅料、溶剂、包装材料和/或容器、质量控制等保持一致的，根据现行技术指导原则开展研究后，在国家药品监督管理局药品业务应用系统提交相关品规的药学研究资料。  


（2）场地变更的同时发生一或多项关联变更，所涉及的关联变更均为微小变更的，根据现行技术指导原则开展研究后，在国家药品监督管理局药品业务应用系统提交相关品规的生产场地变更药学研究资料，并将所涉及微小变更事项集中在年度报告中提交。  


（3）场地变更的同时发生一或多项关联变更，所涉及的关联变更均为中等变更的，申请人根据现行技术指导原则开展研究后，在国家药品监督管理局药品业务应用系统提交相关品规的变更备案资料，其中药学研究资料应当结合产品的剂型、处方、生产工艺等，覆盖所涉及各项变更的研究工作。  


（4）场地变更的同时发生一或多项关联变更，所涉及的关联变更含重大变更的，申请人根据现行技术指导原则开展研究后，在国家药品监督管理局药品业务应用系统提交相关品规的生产场地变更药学研究资料。《药品生产许可证》变更完成后，申请人还应将所涉及重大变更事项以补充申请的形式提交国家药审中心。  


（5）根据8号公告及有关文件要求，应直接向国家药审中心提交的场地变更申请，申请人应该依照要求申报。  


（五）原料药变更管理  


在原辅包登记备案平台上登记状态为“A”的化学原料药，其注册变更根据相关技术指导原则要求，进行申报、备案或报告；登记状态为“I”的原料药发生注册变更的，直接在国家药审中心登记备案平台上提交有关资料。  


三、药品上市后变更的监督管理  


（一）持有人在药品上市变更完成后，需要进行GMP符合性检查的，应当向省局相关药品生产监管部门提交GMP符合性检查申请，省局在20日内组织完成现场检查，通过GMP符合性检查后，符合产品放行要求方可上市销售。  


（二）持有人应当在药品年度报告中对上市后变更研究情况进行汇总分析。  


（三）持有人承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审核阶段的变更进行风险评估。对于已实施但被审核撤销的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。  


（四）省局按照药品监管的有关规定加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人变更控制体系进行监督检查，对未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或报告的，按照《药品管理法》及其相关规定依法处理。  


四、其他事宜  


（一）医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、生物制品等变更管理有专门规定的，从其规定。  


（二）本实施意见规定的期限为工作日。  


（三）本实施意见自发布之日起施行。国家药品监督管理局另有规定的，从其规定。  


附件：药品生产许可变更申请资料





为贯彻落实《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》以及《药品上市后变更管理办法（试行）》等关于药品上市后变更管理的规定，加强药品上市后变更管理，规范云南省药品上市许可持有人（药品生产企业）的药品上市后变更行为，省局组织制定了《云南省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序和要求（试行）》和《云南省药品上市后变更管理工作程序和要求（试行）》，现予发布，请相关单位及药品上市许可持有人（药品生产企业）遵照执行。  


附件：1．《云南省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序和要求（试行）》.docx  


2．《云南省药品上市后变更管理工作程序和要求(试行）》.doc  


云南省药品监督管理局  


2021年3月20日  


（此件公开发布）

清风居士

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