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医疗器械辐照灭菌(五) 建立灭菌剂量

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药生
发表于 2021-10-1 07:21:37 | 显示全部楼层 |阅读模式

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当时写的时候想着插个队,四的内容写的是灭菌剂量审核。但是看来,还是需要时间来整理思路的。果然写出来的四,自己看着都不满意,要重新写。所以这次把五给发了出来

18280中的灭菌剂量,指的是最小灭菌剂量。灭菌剂量是基于产品上的生物负载的种类和数量,也即微生物的抗力来建立的。
18280对于灭菌剂量,提出了产品族的概念,将生物负载相近的产品划分为一族。当然,企业出于管理考虑,也可以将生物负载种类相近,数量差异悬殊的划为一族。例如一种产品可能会有多种单包装规格,大规格的产品体积可能是小规格产品体积的几十上百倍。这种情况下,理论上大规格的产品上的生物负载和小规格产品上的生物负载的数量差距可能也是几十上百倍,生物负载的种类应该是相同的。如果针对大规格产品和小规格产品分别建立灭菌剂量,应该会有很大差别。但通常情况下,企业都会将大规格产品和小规格产品划分到一个产品族,使用大规格产品作为代表性产品建立剂量,小规格产品就是过量杀灭。在大规格产品能够承受高灭菌剂量的情形下,为小规格产品另外建立低灭菌剂量从成本上来说是不利的行为。鉴于灭菌剂量的管理工作相对比较多,灭菌剂量建立后,还需要进行灭菌剂量审核,因此从实际运行的角度上来说,只要产品能够接受,产品族是越少越好,这意味着后续的维护工作也是减少了。
但从风险的角度上来说,仅仅是体积或者重量的不同导致的不同规格,划分为一个产品族的风险不大。但是材料、工艺、结构不同的产品划分为一个产品族还是有风险的。这些风险是需要慎重评估的。生产环境的不同需要更加慎重。同时对于不同生产场所的产品是否能够划分为一个产品族,虽然标准中给出了肯定的回答,但是实际操作中很难给出标准中所要求的合理划分理由,成本是远远高于划分成两个产品族的。
将不同产品划分到同一产品族时,这些产品可能是材料、结构、组成、包装方面都有不同,这些情况下,选择产品族的代表产品,用于做灭菌剂量的建立,就是一个非常考验人能力的事情。
选择体积大(生物负载高)的,选择结构复杂的,选择组成最多的,这些都好理解,但是对于多样化的产品,可能这些表征不集中在一个产品上,可能就需要使用模拟产品来将这些点集中成为适合的代表产品。所以18280.1中4.3.4提出了模拟产品。
当将不同产品划分到一个产品族后,或者同一个产品中不同型号规格有不同的生产工艺或材料时,需要特别注意产品族的保持。材料、结构、组分、工艺的变化可能对产品族划分造成影响,但远远不及生产环境、生产场所的变化导致的大。
建立灭菌剂量的方法,在18280中有方法1、方法2、VDmax25、VDmax15四种,但标准也提到了可以使用“有相同保证水平的,能够达到最大的10-6的无菌保证水平的方法”。基于此,GB/T31995-2015 医疗保健产品灭菌 辐射 证实选定的灭菌剂量VDmax方法、AAMI ISO/TS 13004 Sterilization of health care products —Radiation —Substantiation of selected sterilization dose: Method VD max SD这两份标准中给出了VDmaxSD的剂量选择。但我个人认为在中国使用问题不大,如果去国外,FDA的一些指南中提到承认AAMI这份标准,至少是前身,CE的审核员是否承认,目前我还没有相关了解。也希望大神能够解惑。
从这几个剂量建立的成本和花费时间来看,VDmaxSD(含15和25)最小,接下来是方法1,方法2最高。从剂量的保守性上来看,也是VDmaxSD(含15和25)最小,接下来是方法1,方法2最高,也就是同样的生物负载情况下,使用方法2得到的剂量值最小,使用VDmaxSD得到剂量值最高。换句话说,如果产品能够承受的最大可接受灭菌剂量比较小,考虑到灭菌机构的剂量不均匀性,需要更小的灭菌剂量,这个时候可能就需要采用方法2,以求能够有机构能够提供灭菌服务。我查到的一些文献上说不均匀度通常在1~3之间,常见的1.2~2。另一个方面如果最大可接受灭菌剂量较高,考虑到生物负载波动的风险,以及建立灭菌剂量的成本和划分产品族的成本,选择较为保守的灭菌剂量建立方法,如VDmax25也是一种理性的考虑。
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药徒
发表于 2021-10-1 15:51:34 | 显示全部楼层
谢谢分享~~~
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药生
发表于 2021-10-1 16:23:29 来自手机 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2021-10-2 07:50:30 | 显示全部楼层
一直追着楼主的帖子,谢谢分享总结
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药徒
发表于 2021-10-6 19:09:56 | 显示全部楼层
有启发,加心点赞
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药徒
发表于 2021-10-6 21:15:55 | 显示全部楼层
谢谢分享   
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发表于 2021-10-7 19:01:10 | 显示全部楼层

帖主迷失在蒲网里
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药徒
发表于 2021-10-8 09:43:52 | 显示全部楼层

谢谢分享~~~
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药徒
发表于 2021-10-8 11:15:58 | 显示全部楼层
正在学习中,放假回来第一天拜读了您的帖子
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药徒
发表于 2021-10-21 13:14:13 | 显示全部楼层
比如说不均匀度K=2,代表什么呢?能否解答一下
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药生
 楼主| 发表于 2021-10-21 14:44:46 | 显示全部楼层
我家Wo_Dei 发表于 2021-10-21 13:14
比如说不均匀度K=2,代表什么呢?能否解答一下

指的是每一辐照单元中最大剂量与最小剂量之比,用U表示。U=2意味着最大剂量是最小剂量的2倍。 如果你的产品能够容忍的最大可接受剂量/灭菌剂量小于2,这个辐照设施是没有办法应用的。

点评

我看我们的剂量不确定度当K=2时,U=5%,不知道怎么计算出来的  详情 回复 发表于 2021-10-26 17:29
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药徒
发表于 2021-10-26 17:29:45 | 显示全部楼层
fish1 发表于 2021-10-21 14:44
指的是每一辐照单元中最大剂量与最小剂量之比,用U表示。U=2意味着最大剂量是最小剂量的2倍。 如果你的产 ...

我看我们的剂量不确定度当K=2时,U=5%,不知道怎么计算出来的
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药生
 楼主| 发表于 2021-10-27 16:14:18 | 显示全部楼层
我家Wo_Dei 发表于 2021-10-26 17:29
我看我们的剂量不确定度当K=2时,U=5%,不知道怎么计算出来的

这个应该是剂量计的不确定度。重铬酸钾(银)剂量计的不确定度的要求就是不大于5%,K=2 这里的K=2代表的概率分位数,例如k=2,就是平均值正负2个西格玛的概率范围,95.44%,5%是值的范围值,也就是说k=2,U=5%,是指测量值落在(0.95%,1.05)*标称值这个范围内的概率是95.44%
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药徒
发表于 2021-10-28 08:52:53 | 显示全部楼层
老师您好:1.最大可接受剂量的设定是根据产品的可耐受情况决定的,也需要考虑日常辐照剂量的不均匀度吗?(一般不大于1.6);
2.日常辐照剂量的范围怎么确定呢?,比如15-25的范围?
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药徒
发表于 2021-10-28 11:44:42 | 显示全部楼层
老师:有个问题,我们产品的生物负载是小于1.5的,过程有效性保持中的生物负载检测频率是1个月,剂量审核的频率应该是3个月还是1个月呢?
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药生
 楼主| 发表于 2021-10-28 12:37:47 | 显示全部楼层
王车亮 发表于 2021-10-28 11:44
老师:有个问题,我们产品的生物负载是小于1.5的,过程有效性保持中的生物负载检测频率是1个月,剂量审核的 ...

剂量审核频率还是3个月。灭菌剂量审核频率和生物负载确定频率无关。但当生物负载确定结果超限时,需要立刻开展剂量审核,不受时间间隔约束。嗯,可以参考系列(八)灭菌过程有效性保持

点评

一直在关注您的系列文章,相比标准很容易懂的。  详情 回复 发表于 2021-10-28 13:31
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药生
 楼主| 发表于 2021-10-28 12:45:09 | 显示全部楼层
王车亮 发表于 2021-10-28 08:52
老师您好:1.最大可接受剂量的设定是根据产品的可耐受情况决定的,也需要考虑日常辐照剂量的不均匀度吗?( ...

最大可接受剂量是产品的固有属性,通常情况下不需要考虑日常辐照剂量的不均匀度。通常我们是考虑灭菌剂量和最大可接受剂量的范围是否过小导致无法找到合适的辐照服务机构。例如灭菌剂量15,最大可接受剂量18,这个时候可能会找不到能够灭菌的机构。这种情况下,需要降低生物负载从而降低灭菌剂量,或者改变产品设计,提升产品的最大可接受剂量,增大加工剂量的范围,以便能够找到提供灭菌服务的机构。
日常辐照剂量的范围,在确保不容易出现超限的情况下,离灭菌剂量越近越好,范围越小越好。当然,范围通常取决于辐照服务机构,有些机构控制的小些,有些机构控制的大些
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药徒
发表于 2021-10-28 13:31:27 | 显示全部楼层
fish1 发表于 2021-10-28 12:37
剂量审核频率还是3个月。灭菌剂量审核频率和生物负载确定频率无关。但当生物负载确定结果超限时,需要立 ...

一直在关注您的系列文章,相比标准很容易懂的。
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药徒
发表于 2021-11-9 14:58:54 | 显示全部楼层
老师,请问欧盟关于辐照灭菌或者说无菌产品有没有一些专门的法规?
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药生
 楼主| 发表于 2021-11-9 15:11:53 | 显示全部楼层
jidaifei 发表于 2021-11-9 14:58
老师,请问欧盟关于辐照灭菌或者说无菌产品有没有一些专门的法规?

辐照灭菌这块儿,基本上差不多。核心都是那几个标准还有AAMI的一些指南啥的。但是要说无菌产品这个就大了
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