冻融容器和存储温度选择

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冷冻大量蛋白产品可带来很多好处，但并非没有挑战。冻融设备的操作参数、原液的存储、冷冻状态下的运输都是需要考虑的关键因素。在设计工艺时，必须充分理解冻结和解冻现象，了解产品开发过程中的各种因素和约束条件，这对规模放大和工艺开发，以及为临床和商业生产制定适当的控制策略至关重要。

本文重点介绍了与原液储存相关的各种因素，例如DS储存温度的选择，常用的DS储存容器，以及与选择有关的注意事项。

通常用于存储生物制品DS的温度范围是2-8°C（适用于短期存储）、-20、-30、-40，-55和-70°C。尽管对于某些类型的DS可以选择在2–8°C下存储，但生物制剂DS通常以原液在冷冻条件下存储，因为它可以提供更长的存储期限。DS为冻结条件下的大容量存储提供了许多重要的好处，当前许多原液都会采用冷冻的方式保存。

为确保活性药物的储存稳定性，必须将其储存在制剂的玻璃态Tg'以下。因此，在设计冷冻温度时，应考虑配方的Tg'，并选择比Tg'值低5-10°C的冷冻温度。这结合了最高的热负荷和最低的热驱动力。

用于存储DS冻融系统和的容器分为两类：1.受控的冻融操作（也称为主动系统)2.不受控制的冻融操作（也称为被动系统，其中冻融速率取决于环境温度和负载）。受控的冻融系统可提供一致的冻融速率，可应用于预定容器中的蛋白质原料药。

前市面上冷冻容器的选择主要有三种：

瓶子、袋子、不锈钢容器。这三种容器各有优劣。

	缺点	优点
瓶子	1.在装液的时候瓶盖需要手动打开 2.无法受控冷冻 3.低的存储密度 4.冻融过程有限放大 5.冻融过程瓶子会产生负压，瓶盖在冷冻、运输过程易松开	便宜 可抛弃 时间长经验丰富
袋子	1.袋子低温易破，最大装液量16.6L 2.需要手动处理 3.没有独立平台的制造商	全封闭系统 已知材料表面 可放大
不锈钢容器	1.高固定资产支出和高运营成本 2.复杂处理方案 3.非一次性技术	业内知名 耐用 大体积

由于现有供应商的不锈钢容器价格都非常昂贵，我们在此就比较瓶子和袋子。

瓶子很坚固，价格也很便宜，在行业内使用时间长，大家都非常了解。但瓶子因为需要开口操作，在原液装入和倒出的无菌方面需要更注意。国内知名CMO企业采用在隔离器进行分装，无法胜任大量原液的分装且操作繁琐，在新项目中已经放弃这个分装方式。另外在冻融过程中，因为冷冻时盖子和瓶子膨胀收缩情况不一致，将会导致瓶盖和瓶子分离的情况发生。

袋子是一次性系统的首选存储设备，经过同行多年实践，也得到了大量的溶出析数据。同时袋子的冷冻可以放大。整个系统是封闭的，特别方便使用。但有一个最大的问题让众多研究者担忧，袋子容易破损。这个问题在目前市场的关注度越来越高。

一次性工艺是生物制药生产的首选，瓶子由于分装、冻融不利于放大，大多同行还是会优先选择一次性袋子。---来自知名CMO企业资深冻融专家的意见。

如何更好的让原液在袋子中受控冻融，我们就需要深入了解冷冻过程中主要使蛋白变性的三个机制：

（1）低温浓缩（2）冰面变性（3）冷变性

后期我们将围绕如何降低蛋白变性的三个机制的方法展开说明，敬请期待～

      徐建明
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