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[法律法规] 关于《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》

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药徒
发表于 2022-3-2 15:44:42 | 显示全部楼层 |阅读模式

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国家药监局药审中心关于发布《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行)》的通告(2022年第19号)

发布日期:20220218

就这个指导原则啊,它的参考是这几个东西:

[1] 《药品GMP指南:口服固体制剂》中国医药科技出社,2010.
[2] 《中国药典》(2020年版)中国医药科技出社,2020.
[3] FDA Guidance for IndustryANDAs: Blend Uniformity Analysis
[4] FDA Guidance for IndustryPowder Blends and Finished Dosage Units----Stratified In-Process Dosage UnitSampling and Assessment
[5]Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity:Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance. Journal ofPharmaceutical Innovation 2015,10 76-83
[6]Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of SamplingPlans and Application of ASTM E2709/E2810. Journal of Pharmaceutical Innovation2015,10 84-97

其中3和4分别在2002年和2013年废止了的。
然而这个指导原则,通篇内容和4一致。
也没参考5和6的内容。
想知道CDE为什么明明知道FDA的指南已经被废止了,还非要再出一遍。
5和6列出来又能干嘛呢?让企业自觉收紧标准往5和6靠拢吗?


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药士
发表于 2022-3-2 17:26:11 | 显示全部楼层
这个标准,可以保证多数企业的均匀度符合标准。
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药徒
 楼主| 发表于 2022-3-3 09:39:15 | 显示全部楼层
董光宇1 发表于 2022-3-2 17:26
这个标准,可以保证多数企业的均匀度符合标准。

可是FDA早在2013年就指出该指南(参考4)没有统计学意义,所以FDA不再支持它用来放行。
CDE明显也知道这点,因为文献5的标题就是4被撤销后的建议。

为何还要坚持使用已被FDA摒弃的内容呢?

15. FDA withdrew its draft guidance for industry on Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment.  What were the Agency’s major concerns with this guidance?

FDA’s major concern was that sections V and VII of the withdrawn draft guidance no longer represented the Agency’s current thinking, as explained below.    Section V (Exhibit/Validation Batch Powder Mix Homogeneity) recommended that at least 3 replicate samples be taken from at least 10 locations in the powder blender, but that only 1 of the 3 replicates be evaluated to assess powder blend uniformity. The Agency currently recommends that all replicate samples taken from various locations in the blender be evaluated to perform a statistically valid analysis. This analysis can demonstrate that variability attributable to sample location is not significant and that the powder blend is homogenous. Statistical tools are available to ascertain both the number of replicates and the number of sampling locations across the blender that should be analyzed to conduct a valid analysis.     Section VII (Routine Manufacturing Batch Testing Methods) acceptance criteria designated to the Standard Criteria Method and the Marginal Criteria Method were based upon the limits published in the United States Pharmacopeia (USP) General Chapter <905> Uniformity of Dosage Units. However, the procedures and acceptance criteria in General Chapter <905> are not a statistical sampling plan and so the results of the procedures should not be extrapolated to larger populations. Therefore, because the procedure and acceptance criteria prescribed in section VII provided only limited statistical assurance that batches of drug products met appropriate specifications and statistical quality control criteria, FDA no longer supports their use for batch release.  Currently, there are several standard statistical practices that, if used correctly, can help to ensure compliance with CGMP regulations, including 21 CFR 211.110, 21 CFR 211.160, and 21 CFR 211.165.  

点评

你说的有道理,但是你看看CDE出的指南名称,是研究用指导,不是成品放行用技术指导。放心还得用药典的方法,另外,USP905的不符合统计学的放行统计方法依然有效,并没有因为FDA的不认可就被废除了。美国人也在用理论  详情 回复 发表于 2022-3-3 11:35
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药士
发表于 2022-3-3 11:35:17 | 显示全部楼层
何以为戒 发表于 2022-3-3 09:39
可是FDA早在2013年就指出该指南(参考4)没有统计学意义,所以FDA不再支持它用来放行。
CDE明显也知道这 ...

你说的有道理,但是你看看CDE出的指南名称,是研究用指导,不是成品放行用技术指导。放心还得用药典的方法,另外,USP905的不符合统计学的放行统计方法依然有效,并没有因为FDA的不认可就被废除了。美国人也在用理论上不合理的统计学方法放行产品,FDA也没有管。
问题的关键还是要在工艺开发和验证时,使用ASTM-2709/2810(2019版均为最新版)和ISPE基于ASTM的基础上的放法来通过工艺开发和验证。日常生产时无法获取满足统计学意义的大量样本。所以只能用药典的不科学的方法。
另外,确实,研究时更应该用有统计学意义的统计方法,这个指导你只能说是从政治角度出发的,集采的大背景下,一片药都几分钱了,还要求更严格的工艺稳定性,成本控制做不到啊。
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药徒
 楼主| 发表于 2022-3-3 15:13:49 | 显示全部楼层
董光宇1 发表于 2022-3-3 11:35
你说的有道理,但是你看看CDE出的指南名称,是研究用指导,不是成品放行用技术指导。放心还得用药典的方 ...

谢谢大神如此详细的分析!
所以可以比较粗暴地理解为:该指导原则为最低限度的要求,如果企业有能力,鼓励企业使用ASTM 2709/2810。这也是为什么这个指导原则后面附带了两个并没有被引用的文献的原因。
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发表于 2022-9-21 08:40:44 | 显示全部楼层
请问大神,在哪里能够找到3、4、5、6,您是自己翻译的还是看的中文版的?
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药神
发表于 2023-2-10 21:08:28 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2023-2-17 16:10:35 | 显示全部楼层
如果验证不这样执行,注册时会受到挑战吗?
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