【气流流型】关于无菌制剂生产区气流流型动静态监测条件的疑惑

LiuShunyu

       无菌制剂的关键层流生厂区域，根据法规要求需进行气流模型的测试，证明此区域的气流均是单向的，足以起到保护无菌生产区域的条件。但是在这里同时也有个疑问：气流模型一般也是需要进行动静态两种条件的测试。       这里的动静态条件，和环境定级监测的动静态条件是否有区别？我们公司在接受CMO委托方委派的第三方审计（最终灭菌的大容量注射剂）时，审计员提出挑战：我们在对无菌灌装区域的RABS空调进行确认时，进行了气流模型的相关测试。但是存在两个主要问题：
       1.在进行气流模型测试时，实际的测试条件为纯静态的环境（层流正常送风，但现场灌装机等设备均未启动、运作），这种测试条件不能直接定义作为气流模型的静态测试条件；

       2.RABS层流的气流模型测试只进行了问题1的“静态”测试，未进行动态条件下的气流模型测试；
       故，针对无菌产品关键生产操作的层流区域，气流模型测试的动静态条件具体分别是指何种情况？

猩红米罗

木木杨1 发表于 2022-5-20 15:03
虽然验证内容一样，但是按我们的理解 设备动起来就算动态了

看到这我还特地去查了一下，按照ISO14644 ...

嗯是这样的，我个人的观点是这样的：
单个系统的气流的静态可能不完全等同于洁净室的静态。因为洁净室的静态可以理解为常态的一种形式（比如维持清消效期期间，是静态的），这种形式是存在实际价值的。而单一系统的静态，如果是系统不运行的状态，仅为建立A级环境的形式是没有实际价值的（即操作人员日常不会仅为了建立环境而启动系统，而不启用其他功能），基于此，我个人认为，系统的静态应该启用系统的日常功能。
确实需要说明的是，这是我个人的观点，即使在过往的经历中，我也遇到不认可此观点的情况。这种现象我认为很正常，都可以讨论的。
再之后，刚好公司聘请了eca的一位老师作为顾问（一位荷兰老头），我就这个问题向他咨询了意见，他个人表示认可这个观点，但是他同样表示，这可能不是主流的观点。他表示欧盟的官员可能更倾向于传统观点

猩红米罗

静态：排除人为干预（即主动性干预）以外的所有正常工艺（或检验）条件，所以系统是需要运行的；
动态：人为的干扰操作，分为固有干预和纠正性干预，是你文件中规定的动作类型。干扰动作经评估筛选后，选择典型干扰操作拍摄气流流型。动态的关键着眼点在于流经风险区域的气流必须是初始气流。

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我们的做法是：1、设备完全静止，包括层流也不运行，观察烟雾的流型。
2、层流开启，工作面达到规定的风速，设备正常运转，不进行生产，没有人工干预。
3、设备进行正常生产，人工干预的所有项目。

Doitasyoulike

需要进行动态测试，尤其是文件中规定的干预动作

猫咪特工

离谱                    

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LiuShunyu

Doitasyoulike 发表于 2022-5-20 13:43
需要进行动态测试，尤其是文件中规定的干预动作

      那么可以理解为，设备进行正常的连续灌装动作（针对于灌装机）、无异常需要人员进行干预操作状态，进行的气流模型测试即为静态测试。
      动态气流模型测试为生产过程中，同时需要人员有可能进行的一系列层流下的额外干预操作，例如设备出现异常（如大输液倒瓶、胶塞机卡塞等异常，需要人员进行干预将其恢复正产的操作），在这种干预的同时进行的气流模型测试，叫做动态条件。
      是否可以这样理解和定义？

LiuShunyu

猩红米罗 发表于 2022-5-20 14:05
静态：排除人为干预（即主动性干预）以外的所有正常工艺（或检验）条件，所以系统是需要运行的；
动态：人 ...

      那么可以理解为，设备进行正常的连续灌装动作（针对于灌装机）、无异常需要人员进行干预操作状态，进行的气流模型测试即为静态测试。
      动态气流模型测试为生产过程中，同时需要人员有可能进行的一系列层流下的额外干预操作，例如设备出现异常（如大输液倒瓶、胶塞机卡塞等异常，需要人员进行干预将其恢复正产的操作），在这种干预的同时进行的气流模型测试，叫做动态条件。
      是否可以这样理解和定义？

猩红米罗

刘舜禹 发表于 2022-5-20 14:20
那么可以理解为，设备进行正常的连续灌装动作（针对于灌装机）、无异常需要人员进行干预操作状态， ...

是的。
不过动态不全是额外的干预，即使你们使用的是cRABS，也会存在固有干预，就是正常的工艺/检验操作活动，比如开瓶移液。

liuchaons

动态必须做，特别是关键干扰项目

猫咪特工

猩红米罗 发表于 2022-5-20 14:28
是的。
不过动态不全是额外的干预，即使你们使用的是cRABS，也会存在固有干预，就是正常的工艺/检验操作 ...

虽然验证内容一样，但是按我们的理解 设备动起来就算动态了

看到这我还特地去查了一下，按照ISO14644，静态：洁净室或洁净区已完工，设备已经安装好，并以约定方式运行，但没有人员在场的情况

但是我们一直认为设备动起来就算动态了，引用是什么标准？

经过调查，美国209E中曾提到过，设备可处于静止的状态，但是209E已经在2001年废止了。

欧盟中提到两种情况均属于静态：1、完全静止，即设备不动也无人的状态；2、设备本来是开着，立即停下也不能属于静态，应当自净15-20min后才属于静态范畴。

最后看看我国的GB50591对静态的定义是：本规范将上述国外法规列举，供不同情况采纳。

额，说了等于没说

了解过后，总之，设备动不动属于哪个态都行。但是对于气流流型而言，都应当对项目（设备运行但无人）的情况进行考察。

Doitasyoulike

刘舜禹 发表于 2022-5-20 14:19
那么可以理解为，设备进行正常的连续灌装动作（针对于灌装机）、无异常需要人员进行干预操作状态， ...

1. 不是在实际的生产过程中，而是非生产期间模拟生产操作，因为烟雾测试会带来污染
2.不仅仅是额外的干预操作，还包括一些正常的操作，比如传递物品，加胶塞铝盖，灌装设备装配，无菌过滤器连接等
3. 动态烟雾测试中的操作，往往和培养基模拟灌装时的操作是关联的

猫咪特工

猩红米罗 发表于 2022-05-20 15:59
嗯是这样的，我个人的观点是这样的：
单个系统的气流的静态可能不完全等同于洁净室的静态。因为洁净室的静态可以理解为常态的一种形式（比如维持清消效期期间，是静态的），这种形式是存在实际价值的。而单一系统的静态，如果是系统不运行的状态，仅为建立A级环境的形式是没有实际价值的（即操作人员日常不会仅为了建立环境而启动系统，而不启用其他功能），基于此，我个人认为，系统的静态应该启用系统的日常功能。
确实需要说明的是，这是我个人的观点，即使在过往的经历中，我也遇到不认可此观点的情况。这种现象我认为很正常，都可以讨论的。
再之后，刚好公司聘请了eca的一位老师作为顾问（一位荷兰老头），我就这个问题向他咨询了意见，他个人表示认可这个观点，但是他同样表示，这可能不是主流的观点。他表示欧盟的官员可能更倾向于传统观点

老师的思路确实先进

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猩红米罗

木木杨1 发表于 2022-5-20 16:02
老师的思路确实先进

少说了一段。
系统的静态并不是全都不同于洁净室的静态，比如有的灌装线完全建造在一个大型隔离器下，任何人为的主动干预都不被允许（就是压根就没设计人为干预的可能性，就算倒瓶了，也是靠系统自行传输避开这一段），这种情况下的静态气流，就不应该启动系统的日常功能了。因为整个灌装过程，完全不包含人为干预。我个人的观感是，审计官对动态气流更感兴趣，比如那位荷兰老头，曾经盯着我们的动态气流看了一个下午（当然，视频也多了点）...

猫咪特工

猩红米罗 发表于 2022-05-20 16:14
本帖最后由 猩红米罗 于 2022-5-20 16:17 编辑


少说了一段。
系统的静态并不是全都不同于洁净室的静态，比如有的灌装线完全建造在一个大型隔离器下，任何人为的主动干预都不被允许（就是压根就没设计人为干预的可能性，就算倒瓶了，也是靠系统自行传输避开这一段），这种情况下的静态气流，就不应该启动系统的日常功能了。因为整个灌装过程，完全不包含人为干预。我个人的观感是，审计官对动态气流更感兴趣，比如那位荷兰老头，曾经盯着我们的动态气流看了一个下午（当然，视频也多了点）...

这是真的 他们老喜欢看这个了

一切无菌保证以良好设计为前提

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LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-5-20 16:02
老师的思路确实先进

意思是EU GMP检察官可能会接受：静态为现场环境和设备完全静止的状态。动态为设备、人员按照正产生产模拟运行和常规操作。可以这么理解么？

LiuShunyu

猩红米罗 发表于 2022-5-20 16:14
少说了一段。
系统的静态并不是全都不同于洁净室的静态，比如有的灌装线完全建造在一个大型隔离器下，任 ...

在这里、我抛出另外一个问题，关于无菌产品气流模型的测试，是否需要区分最终和非最终灭菌产品，执行两种测试的策略？各国法规有无关于这方面的明确说法。个人觉得都按照一个标准去做更合适一些。

猩红米罗

刘舜禹 发表于 2022-5-20 16:57
在这里、我抛出另外一个问题，关于无菌产品气流模型的测试，是否需要区分最终和非最终灭菌产品，执行两种 ...

确实是一个标准，因为目的就一个

猫咪特工

刘舜禹 发表于 2022-5-20 16:54
意思是EU GMP检察官可能会接受：静态为现场环境和设备完全静止的状态。动态为设备、人员按照正产生产模拟 ...

理论上只要项目做全了  应该都会接受

猫咪特工

刘舜禹 发表于 2022-5-20 16:57
在这里、我抛出另外一个问题，关于无菌产品气流模型的测试，是否需要区分最终和非最终灭菌产品，执行两种 ...

按照一个标准更合适