中欧（EDQM）化学原料药上市后变更对比之行政篇

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目前原料药在中国多采用登记制，即在CDE的原辅包平台递交CTD光盘资料，通过单独审评（仅限仿制原料药，类似EDQM审评流程）或与制剂关联审评（类似美国FDA和欧洲EMA的审评流程）以获得“A”状态，最终得以被制剂商业化使用。而原料药在EDQM进行注册的条件是该原料药已被欧洲药典收录。

众所周知，现全球药监机构非常关注药品的生命周期管理。例如中国药监自2021年1月发布《药品上市后变更管理办法（试行）》之后，相继出台了多个变更相关的指南和指导原则明确变更的分类，递交流程，资料要求等。对于原料药生产厂家来说，如果原料药在多国官方机构注册、登记获批，一定要提前将各国法规要求理解透彻，按对应国家的法规做好研究工作，准备相应的资料包。切不能理所当然认为法规应该大差不差，随便按某国法规做好质量研究都能套用上，最后可能导致同一个变更在资料要求更高的药监机构无法获批，需要补做研究，费时费力。举个例子，对于原料药涉及药学的变更，在国内申报即使属于微小变更也是要求提供变更后首批的长期稳定性数据，而EDQM只有在重大变更时才会要求提供稳定性数据。又如国内要求的是商业化批次的质量对比，EDQM只要求中试以上的规模即可。本文试着参照国内和EDQM的变更法规并结合作者在国内和EDQM递交变更时的一些经验对化学原料药做一些浅显的对比，希望能给注册的小伙伴们一些帮助或者启发，如有不当的地方，也欢迎小伙伴们批评指正。

▲行政篇

对比事项	中国		EDQM
	境内生产	境外生产	-
申请人	原料药生产商	国内注册代理人	CEP证书持有人（可以不同于原料药生产商）或代理人
变更分类	报告类变更 （微小变更或其他） 备案类变更 （中等变更或其他） 审评类变更 （重大变更或其他） 药典专论升级 (结合国家局关于药典升级的通知及所在省份（如有）的相关通知判断属于报告类／备案类／审评类)	与左同	通知 （annual notification） 立即通知 （immediate notification） 微小（minor） 重大（major） 药典专论升级 （ monograph revision: case A/case B ） 其他 （如突发公共安全事件：亚硝胺事件）
资料要求	报告类变更： 国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）附件４ 备案类变更： 《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》及所在省关于备案的相关法规 审评类变更： 《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》 《化学药品变更受理审查指南（试行）》 *以上三类变更若涉及药学变更还需参考《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（2017年）及《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021年）	报告类变更： 与左同 备案类变更： 《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》 《境外生产药品上市后备案类变更办理程序和要求》（征求意见中） 审评类变更： 与左同 *与左同	Guideline on Requirements for Revision/Renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia Monographs (PA/PH/CEP (04) 2 7R corr, September 2018) Management of applications for new Certificates of Suitability, Requests for Revision or Renewal of Certificates of Suitability and applications using the ‘sister files’ procedure (PA/PH/CEP (13) 110, 3 R, December 2021) *EDQM采用的是e-ctd格式递交，每次变更除提交对比研究资料外还需更新变更涉及的 module 3章节。所以我称它为“活”的 module 3。国内目前虽无此要求，建议公司内部也按此要求实时更新在中国注册的module 3
递交途径	报告类变更： CDE申请人之窗原辅包平台年报通道电子上传 备案类变更： 国家药品监督管理局网上办事大厅电子上传 审评类变更： 光盘邮寄至CDE	报告类变更： 与左同 备案类变更： 目前与左同，征求意见稿里要求同时邮寄一份纸质至CDE留档 审评类变更： 与左同	欧洲通用提交平台 Common European Submission Platform (CESP)
递交时间	报告类变更： 变更实施后下一年第一季度 （do and tell） 备案类变更： 变更实施前 (tell, wait and do) 审评类变更： 变更实施前 (tell and do when approved)	报告类变更： 与左同 备案类变更： 变更在中国实施前，但需要获得境外药监机构的批准 审评类变更： 变更在中国实施前，但需要获得境外药监机构的批准	通知 变更实施后的一年内 （do and tell） 立即通知 变更实施后立即 (do and tell ) 微小 变更前 (tell and do when approved) 重大 (tell and do when approved) 药典专论升级 Casa A:可以与下一次的变更或更新一同递交 CaseB:按照EDQM要求的期限内递交 其他 按照EDQM要求的期限内递交
收费	报告类变更： 无 备案类变更： 无 审评类变更： 无需技术审评的0.96ｗ人民币 需技术审评的9.96ｗ人民币	报告类变更： 无 备案类变更： 无 审评类变更： 无需技术审评的0.96ｗ人民币 需技术审评的28.36ｗ人民币	通知/立即通知 1000欧元 微小 1500欧元 重大 2000欧元 药典专论升级 无
审评机构	报告类变更： CDE接收年报，目前无审评 备案类变更： 生厂商所在省药监局 审评类变更： CDE	报告类变更： 与左同 备案类变更： CDE 审评类变更： 与左同	EDQM
审评时限	报告类变更： 无 备案类变更： ５个工作日（公示）＋N个工作日事后审查（N:具体参照所在省局变更相关法规） 审评类变更： 60个工作日（单独事项）； 80个工作日（合并事项）； 200个工作日（涉及核查检验）	报告类变更： 无 备案类变更： 5个工作日（公示）＋60个工作日事后审查（60个工作日时限仍为征求意见） 审评类变更： 与左同	通知/立即通知： 23个工作日 微小变更： 23个工作日 重大变更： 46个工作日 药典专论升级： 69个工作日
发补相关	报告类变更： 无发补 备案类变更： 具体参照所在省局变更相关法规，如省局在事后资料审查时发现研究不充分或者企业没有充分理由就将变更分类降级或错误分类，省局有权撤回之前的变更公示 审评类变更： 一次书面发补机会，80个工作日内回复发补缺陷；初审或二审时如有专业审评问询，需申请人５个工作日内给与回复	报告类变更： 无发补 备案类变更： 无发补，如CDE在事后审查时对该变更有异议，会将备案状态改为“有异议”，必要时向国家局提出检查和检验要求２ 审评类变更： 与左同	通知/立即通知： 无，若EDQM不认可直接拒绝 微小变更： 最多两次发补，每次发补回复时限均为30个工作日 重大变更： 最多两次发补，每次发补回复时限均为30个工作日 药典专论升级： 最多两次发补，每次发补回复时限均为30个工作日 *如有充分理由可申请回复延期
变更获批证明	报告类变更： 无证明性文件 备案类变更： 网上公示 审评类变更： 原辅包平台自行打印批准证明性文件（该功能尚未开通）	与左同	上述变更类型均为批准信(approval letter)或新的CEP证书（如变更涉及CEP证书上信息的更新）

▲ 技术篇

未完待续．．．．．

以上为化学原料药变更递交行政方面的对比，可以看出国内递交变更的流程相较于EDQM还是更为复杂一些，这也跟我们国内的药监体系有关。对于EDQM来说，一个机构就可以承担注册资料审核，药典升级，分析方法开发，对照品的制备、售卖和GMP检查的任务，而在中国，由于厂家众多，涉及的药品也更为繁多，不可能将这些职能让一个药监机构承担，所以在变更注册过程中可能会由不同药监机构共同配合完成。原料药相较于制剂来说基本集中在药学变更，而制剂还有临床变更等，如果小伙伴们对CDE和EDQM关于具体变更分类的界定以及药学研究资料要求的对比感兴趣的话，我会努力再写一篇，今天就到这了，感谢您的阅读。

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